【原】PLOS BIOLOGY | COVID-2019的网络医学与临床真实世界大数据研究

DrugAI 2022-04-19

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今天给大家介绍的是发表在Plos Biology的一篇文章，“A network medicine approach to investigation and population-based validation of disease manifestations and drug repurposing for COVID-19“。由严重急性呼吸系统综合征2型冠状病毒(SARS-CoV-2)引起的2019年全球冠状病毒病(COVID-19)大流行造成了前所未有的社会和经济后果。疾病的共病导致COVID-19的发病和死亡风险显著增加，但其潜在机制仍不清楚，目前也还没有被批准的治疗方法。本研究旨在利用网络医学方法以及临床和多组学观察，确定SARS-CoV-2的发病机制、疾病表现和COVID-19的治疗方法。本研究提供了一个综合网络医学平台，用于预测与COVID-19相关的疾病表现，并识别了褪黑素可能作为潜在预防和治疗COVID-19的药物。

研究背景

截至2020年10月14日，COVID-19已经导致全球3800万确诊病例和100万人死亡。一些回顾性的研究报道了有症状COVID-19个体的临床特征，新的研究表明患有一种或多种并发症个体的发病和死亡风险明显更高。然而，这些回顾性临床研究受样本量小和无法测量的混杂因素的限制，使潜在的病理机制很大程度上不为人所知。也就是说，尚不清楚疾病表现与COVID-19严重程度之间的关联仅仅是总体上健康状况较差的反映，还是共同病理生物学机制的线索。参与SARS-CoV-2感染和复制的关键人类蛋白是如何与各种并发症相关联的，仍有许多问题有待了解。系统识别参与SARS-CoV-2与人类宿主蛋白相互作用（PPIs)的宿主因子，将有助于识别药物靶点，并加深对COVID-19并发症的了解。

目前正在大力开发安全有效的预防和治疗策略来治疗COVID-19，包括疫苗接种、SARS-CoV-2特异性抗体，新的核苷类似物和药物重利用方法。作者最近使用基于网络的方法评估了近3000种FDA批准的或者正在研究的药物，并对COVID-19的16种候选药物和3种药物组合进行了优先排序。然而，为什么一种最初被批准用于其他疾病的药物可能对COVID-19有益仍是不清楚的。一种可能的解释是，COVID-19具有人类PPIs所阐明的常见疾病的病理生物学或功能途径。系统识别COVID-19与其他疾病共同的常见疾病病理生物学途径，将为COVID-19提供新的靶点和治疗方法。

在本研究中，作者提供了一个综合网络医学平台，量化了COVID-19与其他6类疾病的相关性，包括自身免疫性疾病、恶性肿瘤、心血管疾病、代谢疾病、神经疾病和肺部疾病(图1C)。这些分析基于的基本原理是：(1) 功能上与疾病(如COVID-19)相关的蛋白位于人类PPI网络内的相应子网络中。(2) 与特定疾病相关的蛋白质可能是病毒的直接靶向，或者在目标宿主蛋白质的附近。作者首先进行网络分析，然后对单细胞RNA测序(RNA-seq)的数据进行分析，以确定COVID-19及其相关共病之间的潜在病理生物学关系。此外，作者利用他们的网络医学发现和来自一个大型COVID-19患者注册数据库的患者数据，识别并优先考虑现有的FDA批准药物作为潜在的治疗COVID-19的候选药物(图1D)。

方法

作者整合了SARS2-DEG4， SARS2-DEP，HCoV-PPI，SARS2-PPI四个数据集，并将HCoV-PPI和SARS2-PPI合并得到了第5个SARSCoV-2数据集，该数据集包含460个蛋白，命名为PanCoV-PPI。
为了描述SARS-CoV-2数据集，作者下载了另外4个以前研究的病毒宿主基因/蛋白网络进行比较。
作者从不同来源收集了与疾病相关的基因集，建立了疾病基因图谱。
作者进行了Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)和Gene Ontology (GO)生物过程富集分析，以揭示5个SARS-CoV-2数据集的生物学相关性和功能途径。
作者计算了5个SARSCoV-2数据集和另外4个病毒基因/蛋白集中的基因dN/dS和进化率比。
作者从GTEx V8中下载了33个组织的RNA-Seq数据，进行了组织特异性分析。
作者通过PubMed，Embase，和medRxiv数据库对COVID-19患者进行了风险比分析。
作者整合了18个生物信息学和系统生物学数据库，构建了具有5种实验证明的人类PPIs的完整列表。
作者使用了“closest”网络邻近度测量对所有的网络进行了计算。
为了揭示潜在的COVID-19共病，作者计算了每种疾病的疾病相关蛋白和5个SARS-CoV-2数据集的网络邻近度，进行了基于网络的并发症分析。
作者进行了批量的单细胞RNA-Seq数据分析。
为了评估一种药物是否与人相互作用体中的SARS-CoV-2靶蛋白密切相关，作者从多个数据库中收集了药物靶点的相互作用信息，构建了drug-target网络。
作者做了一个基于网络的药物重定位，通过计算2,938种FDA批准或正在研究的药物和5个SARS-CoV-2数据集的最近网络邻近度。
作者进行了基因集富集分析(GSEA)。
作者使用了机构审查委员会批准的COVID-19患者注册数据对网络识别的潜在药物进行了验证。
最后，作者进行了统计分析和网络可视化

结果

在这个工作中作者主要得到了以下的结果：

1）构建了SARS-CoV-2病毒宿主相互作用体的全局图（图2A）。

2）表征了SARS-CoV-2病毒宿主相互作用体的网络和生物学特性（图2B-2H）。

3）研究了SARS-CoV-2细胞网络干扰疾病表现(图2I, 图3)。

4）基于网络系统评估了COVID-19相关疾病的表现（图4）。

5）分析了COVID-19和哮喘的炎症分子特征（图5）。

6）网络邻近分析显示，在5个SARS-CoV-2数据集中，COVID-19和IBD存在显著相关性（图6）。

7）基于网络对COVID-19的药物重定位进行了预测（图7）。

8）使用克利夫兰诊所COVID-19患者注册的大规模患者数据证明了药物重定位的预测策略（图8）。

总结

近年来的研究表明，SARS-CoV-2感染除了在肺外还可在多个器官检测到，包括心脏、咽部、肝脏、肾脏、大脑和肠。在这个研究中，作者系统地评估了6类64种疾病的COVID-19潜在表现。通过对大规模批量和单细胞转录组谱、代谢组学数据和PPI网络的多模态分析，进一步研究了COVID-19和共病相关性的分子决定因素。虽然目前这个方法还存在着一些限制,比如虽然整合了来自多个来源的数据来构建人类蛋白相互作用组和药物靶点网络，但这些数据仍然不完整。其次,本研究依赖于SARS-CoV-2目标宿主基因/蛋白数据集，其质量和文献偏倚可能影响我们的网络分析性能。第三，这个方法只能适用于具有良好遗传信息特征的疾病，可能不适用于缺乏遗传信息的疾病，如罕见疾病。但总体来说这个研究为进一步了解COVID-19相关共病和促进COVID-19候选药物的识别提供了一个强大的、一体化的网络医学策略。从转化的角度来看，如果广泛应用，这里应用的网络医学工具也可能有助于为其他复杂的人类疾病开发有效的治疗策略，包括其他新出现的传染病。

参考资料

Zhou Y, Hou Y, Shen J, et al. A network medicine approach to investigation and population-based validation of disease manifestations and drug repurposing for COVID-19[J]. PLoS biology, 2020, 18(11): e3000970.