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蛋白质是生命活动的体现者，一切生命活动都离不开蛋白质，其研究对于揭示生命活动的本质至关重要。近年来，随着蛋白质展示技术、结构测定与预测方法的日趋成熟，通过人工手段拓展蛋白质空间取得了极为迅速的发展。值得一提的是，针对生物体靶标（包括生物大分子，有机小分子，金属离子等），设计并合成能特异性结合且具备功能的蛋白质在生物医药基础研究、疾病诊断和治疗中具有深远的应用价值，发展空间巨大。目前，全新蛋白设计的成功率仍然较低，其主要原因是：（1）分子量小、稳定性高且基序可塑性强的蛋白支架还不够丰富；（2）缺乏对现有结合蛋白与不同靶标相互作用及功能的系统性分析。
针对以上问题，重庆大学药学院薛伟伟副教授和浙江大学药学院朱峰教授合作开发了全球首个基于人工合成结合蛋白（SBP）生物物理性质、功能特征和临床信息的数据平台SYNBIP。该工作近日在线发表于《Nucleic Acids Research》杂志。该平台官网（https:///synbip/）和镜像网站（http://synbip./）均可访问。SYNBIP数据库全面展示了合成结合蛋白（synthetic binding protein, SBP）及其相关信息。与抗体比较，SBP通常具有分子量小、稳定性高、渗透性好、免疫原性低等特征和优点。目前在实验研究、疾病诊断和治疗等领域得到广泛应用。 丰富多样的SBP物化性质与结构序列特征 SYNBIP提供了丰富多样的SBP分子的理化性质数据和其他实验数据，如分子量、熔解温度、表达系统等。另外，所有SBP被归为两类，分别是非抗体类和抗体片段类，其中非抗体类SBP占大多数。同时，具有不同性质和结构特征的SBP分别对应不同种类的蛋白支架，排名前5的支架分别是scFv、nanobody、monobody、DARPin和Fab。SYNBIP提供了SBP的全序列和三维空间结构数据，这些序列和结构通常被用于定点突变研究和基于支架的文库设计中。
2 首个SBP支架蛋白分子量和熔解温度周期表 68种对应不同SBP的蛋白支架数据，包括非抗体蛋白支架57种（浅橙色区域），抗体片段支架11种（橙色区域）。在同一列中，蛋白支架所对应的蛋白工程或设计的区域相同。对于非抗体支架，从左到右依次是“Loops”区、“Loops & β-sheets”区、“β-sheets”区、“Loops & α-helixes”区、“α-helixes”区、“Loops, α-helixes & β-sheets”区和“Cyclic peptide”区。对于抗体片段支架，从左到右依次是“Single domain”和“Multi-domains”。同一列中的支架根据其分子量（从顶部到底部递增）进行排序。在每一表格内，提供了特定支架的详细信息，包括名称、代表性结构、分子量范围（MWs）和蛋白熔解温度范围（Tm）。
3 面向基于SBP数据的功能研究 SBPs与466个靶标相互作用信息。靶标类型包括蛋白质、RNA、DNA小分子、碳水化合物等。这些靶标来源分布广泛，包括动物、微生物和植物。SBPs在治疗（如癌症、感染、中枢神经系统等复杂疾病）、诊断（如疾病成像）和科学研究（如稳定蛋白特殊构象）领域的应用情况，其中71个SBPs包含临床信息。
4 SYNBIP的功能展示 作为生物医药大数据平台，SYNBIP除了全面展示SBP性质、支架、靶标等信息外，实现了与其他主流数据库的交叉链接。同时，SYNBIP还提供了一些内置工具，用于查看、检索和提取文本、序列或结构数据。其中，基于SBP和靶标序列相似性的检索功能将在推动全新SBP分子及支架设计和发现的同时，加速现有SBP分子的推广应用。
5 总结 综上，SYNBIP聚焦人工合成结合蛋白设计面临的问题和挑战，从分子层面：（1）归纳总结了现有SBP的支架及基序特征；（2）较为全面地展示了影响蛋白质设计与工程化的因素；（3）系统地刻画了SBP与生物体靶标相互作用以及应用的全景图；（4）首次实现了SBP“序列-结构-性质-功能”的交叉检索与分析功能。因此，随着SBPs在实验研究、疾病诊断和治疗等方面的迅速发展以及关注度的不断提升，SYNBIP数据库有望在其核心领域做出积极的贡献。重庆大学王小娜、浙江大学李丰成和香港大学裘文奇是本研究的共同第一作者。 参考资料 Wang, XN; Li, FC; Qiu, WQ; Xu, BB; Li, YL; Lian, XC; Yu, HY; Zhang, Z; Wang, JX; Li, ZR; Xue, WW*; Zhu, F*. SYNBIP: synthetic binding proteins for research, diagnosis and therapy. Nucleic Acids Res. 2021, doi: 10.1093/nar/gkab926. |
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