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我们已经介绍了两种用于分析非比例风险的Cox模型：时依系数法和分段模型。今天介绍第三种：分层分析法（Stratification）。 如果某个分类性质的混杂因素不满足风险比例假定，可以考虑分层分析。分层分析一般用于混杂因素比较少的情况，且进行分层的变量须是分类变量（分层实际上就是按分层变量的各个水平分为不同的层），每一层内仍然要求保持比例风险假定。也就是要求在进行分层分析时，允许基线风险率在分层因素的各个层上完全不同，但其他因素的相对危险度RR在各个时点及层内保持不变。由于无法估计基线风险函数，进行分层的变量对生存结局的影响强度就无法分析，也就无法获得分层因素的统计学检验，因此分层因素只适合用于控制混杂。分层Cox模型如下：h(t,X)=h0i(t)exp(βX) 直接将混杂因素进行多因素回归分析也可以控制混杂，不同的是这种在Cox回归模型中，要求基线风险率在混在因素不同的水平间是一样的，其他因素的相对危险度RR在混杂因素的各个水平中保持一致：h(t,X)=h0(t)exp(βX)。从这个意义上讲，相比直接将混杂因素纳入模型的多因素校正，分层分析应用范围更广，当然不足也很明显，分层分析不能获得分层因素对结局的影响强度。示例：从TCGA（The Cancer Genome Atlas, 癌症基因组图谱，https://portal.gdc./）下载的多发性骨髓瘤CoMMpass研究中的临床资料（2021年9月），数据经过了清理。变量包括id、age（年龄）、gender（性别，0=female；1=male）；race（种族：0=white；1=others）、ReltvHist（家族癌症史：0=No；1=Yes）、stage（病理学分期：1=I期；2=II期；3=III期）、Trt（治疗方案，0=药物联合治疗，1=制剂+干细胞移植），status（状态：0=alive；1=dead）、cause（死亡原因：0=Alive；1=Not Cancer Related；2=Cancer Related）；time（确诊后生存时间，days）。治疗多发性骨髓瘤时在药物治疗中加入干细胞移植是有助于提高患者的生存率？本例以死于癌症为失效事件，stage的时依协变量Cox回归结果如下：
我们也可以看到病理学分期（stage）并不满足风险比例假定。在校正了其他因素的影响后，在药物治疗中加入干细胞移植缺失可以减少患者的死亡风险（HR=0.338,95%CI[0.201,0.569],P<0.001）。 要研究不同治疗方案（是否加入干细胞移植）对生存函数的影响是否不同，我们可考虑把stage作为分层因素。操作较简单，只需要在Cox回归中将stage放入分层变量（Strata）中即可。Analyze>>Suivival>>Cox Regression…将死于癌症作为失效事件，stage放入分层（Strata）框中，需要注意如果需要分组绘制曲线，需要将分组变量设置为分类变量。其他设置见下图： 
在校正了其他因素的影响后，在药物治疗中加入干细胞移植缺失可以减少患者的死亡风险（HR=0.336,95%CI[0.199,0.567],P<0.001），即不进行干细胞移植发生死亡风险是干细胞移植发生死亡风险的2.98倍（1/0.336）。
这个结果我开始是有疑问的，既然是按照stage的水平进行分层，不应该是有三个层上的结果吗，我甚至专门用拆分文件过程（Data>>Split File）后进行Cox回归来比对结果。但我们不要忘了Cox分层分析一开始的假设：分层变量的每一个水平都有一个单独的基线风险，但其余变量的回归系数在各层之间是相等的。 生存曲线图表明在不同的的疾病分期下，加入干细胞移植的生存率都要高于单纯使用制剂治疗的生存率。
生存函数的双对数图[ln(-ln(survival)]表明变量治疗方案两个水平在各个stage层上都基本“平行”，满足比例风险的假定。实际上在固定其他协变量的影响后，stage的生存函数的双对数图也表明没有严重违背风险比例假定。当然图形直接观测的结果比较粗糙，其他的判断方法可参照《生存分析之Cox回归》。另外，无论是把stage作为多因素的Cox分析的一个解释变量还是作为分层变量来处理，其他因素的参数估计值都相差不大，这也大体上判断stage的效应基本满足风险比例假定，这与前面我们通过时依协变量来判定结果也不一样。
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