【要点回顾】HER2异质性的深度探讨

《视角》“未来已来”｜ HER2异质性的深度探讨，邀请中国医学科学院肿瘤医院王佳玉教授和复旦大学附属肿瘤医院杨文涛教授对HER2异质性进行了一系列维度的“拆解”，并对异质性的不同分类及比例、预后和预测价值、HER2异质性对现有抗HER2治疗疗效、ADC药物能否提高疗效以及HER2异质性是否意味着肿瘤具有其他治疗靶点等问题进行了深度的解析。

杨文涛教授

乳腺癌异质性-病理视角

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肿瘤间异质性表现为组织学类型、TNM分期都相同的乳腺癌即使采取相同的治疗方案，但是患者对治疗的反应性和预后也并不一致，不同分子分型之间生物学行为的差异是其最好的呈现。即使同一分型，也存在着异质性，如HER2阳性乳腺癌又可以被分为luminal-HER2、HER2-enriched、Basal-HER2型，对抗HER2治疗的敏感性存在很大的差别。免疫组化检测（IHC）和基因表达谱的检测也存在差别，应用PAM50对HR+/HER2+患者检测发现luminal亚型占比超过65%，29%属于HER2-enriched，HR-/HER2+患者中有78%的患者为HER2-enriched亚型。因此，IHC所定义的HER2阳性，其也存在异质性，luminal-HER2型浸润免疫细胞少、HER2基因表达更低、HER2异质性更强、pCR率更低。NeoSphere、TRYPHAENA和TRAIN-2研究显示ER+/HER2+者的pCR率低于ER+/HER2+者（26-55% vs 63-89%）。Basal-HER2型会通过不同的通路导致对曲妥珠单抗（H）治疗的耐药。HER2拷贝数的不同也会导致HER2+患者疗效的差异，C组（HER2/CEP17≥2.0 ,HER2拷贝数≥6.0）对含有H的新辅助治疗方案pCR率最高，A组（HER2/CEP17＜2.0 ,HER2拷贝数≥6.0）次之，而B组（HER2/CEP17≥2.0 ,HER2拷贝数≥4.0,＜6.0）pCR率最低。对HER2/CEP17≥2.0，HER2拷贝数＞4.0进一步分为低扩增、扩增和高扩增组，显示高扩增组具有更好的DFS 和OS，可能与HER2靶向治疗疗效更好相关。因此，同样是HER2+患者，在基因扩增水平上显示无论对治疗的反应还是预后也都存在差别。

一些参数可以被用来对HER2+者的pCR率进行预测，如同时存在ER-、HER2-enriched分子分型、高TILs的免疫微环境以及高HER2（IHC3+、HER2拷贝数≥6.0）者可能获得更高的pCR率，而ER+、PIK3CA突变、PETN缺失、HER2异质性、肿瘤内HER2低扩增和Basal-HER2者的pCR率较低。肿瘤异质性可分为空间异质性（同一肿瘤内不同区域、原发灶及同时发生淋巴结转移及同时发生不同部位的转移灶）和时间异质性（浸润性癌复发转移、异时行转移性病变、治疗中进展如，原位癌演变为浸润性癌），表现为可能存在肿瘤的组织病理形态学、标记物的表达及基因层面的差异。因此，多个蜡块进行检测，复发转移灶的再检测、多个转移病灶分别检测、多种检测方式（blueprint，PAM50）可能会更加清晰的判断肿瘤的分子特性，但是实际临床操作中很难达到上述要求。

在基因异质性方面，早在2009年ASCO/CAP就将HER2 FISH阳性细胞＞5%和＜50%之间定义为HER2异质性，表现为与较差的预后和对抗HER2治疗反应不良相关，更多见于lumina HER2三阳性乳腺癌患者。在基因扩增水平未见异质性，而非基因异质性方面，如治疗所诱导肿瘤微环境等外源性因素以甲基化水平、转录水平、细胞分裂随机性等内源性原因会导致异质性的可能，如，HR+/HER2-者的CTC中发现HER2+细胞，且随着微环境的改变，HER2+和HER2-细胞比例存在动态变化。目前对非基因异质性的了解还不很充分，需要进一步研究。

根据肿瘤异质性进行的分子分型为靶向药物的研发以及创新性临床研究指明了方向，多组学技术、液体活检等手段有助于医生识别肿瘤的异质性。

王佳玉教授

乳腺癌瘤内HER2异质性及临床管理

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既往瘤内HER2异质性的定义归纳为肿瘤内HER2表达不均一的分布或表达强度的不一致性。2019年ASCO大会将FISH检测出HER2+细胞率＞5%和＜50%或部分肿瘤组织检测为HER2-作为其定义。该定义的提出是因为瘤内HER2异质性对临床治疗会产生影响，来自Dana-Farber 癌症中心的Ⅱ期研究显示即使采用T-DM1+帕妥珠单抗新辅助化疗，瘤内HER2异质性强的肿瘤的pCR率也较低，提示初治HER2+乳腺癌患者中会表现出异质性，且异质性人群对抗HER2治疗的敏感程度与HER2 enriched人群存在着明显的不同。HER2表达不够高，范围不够广，都会降低其pCR率，且与高的复发和转移风险相关。KRISTINE研究生物标志物分析针对瘤内HER2异质性对pCR的影响进行了探索，也提示瘤内HER2异质性强的肿瘤获得pCR的几率也更低，同时，MARIANNE研究亚组分析显示异质性转移性乳腺癌患者具备更低的PFS。

传统靶向治疗对存在肿瘤异质性乳腺癌的疗效有限，需要深入研究哪些方法能够提高疗效。同一患者的肿瘤细胞团对治疗反应性不同，这与原发耐药或治疗压力下发生继发性耐药有关。不同药物会产生不同的反应，如果选择只是针对HER2过表达或HER2enriched细胞的药物治疗，则肿块缩小可能性较弱，产生继发耐药的可能性也比较弱，但后续在单药治疗的不断延续过程中，肿瘤耐药随着治疗进程而不断加重。如果采取多种治疗方式相联合，会对肿瘤细胞团内不同细胞均产生治疗作用，能够达到明显缩瘤的效果，但同时也会产生继发性耐药。ADC药物是当前研究的热点，是应对HER2+乳腺癌异质性很好的应对措施，特别是具有“旁观者效应”的新型ADC药物可获得更高的ORR和CR率。DS-8201的连接子（linker）可裂解，且每个抗体均携带约8个细胞毒分子，具有更高的抗体-药物比值（DAR≈8），杀伤范围广泛，其“旁观者效应”使得其在杀伤HER2+肿瘤细胞同时，还能够杀伤周围HER2低表达和HER2-的乳腺癌细胞。而T-DM1的linker不可裂解，带有linker的小分子化合物活跃程度差，不容易被其他细胞内吞，代谢时间会更长，骨髓抑制程度会更重。

总结：瘤内HER2异质性研究并不深入，尚未有明确的共识定义，当前认为其表现为瘤内HER2表达分布不均一或表达强度不一致；瘤内HER2异质性提示T-DM1+帕妥珠单抗方案pCR率更低，预后不良；当前新辅助标准方案仍然是双靶联合紫杉类，T-DM1尚无法满足瘤内HER2异质性治疗的需求；拥有“旁观者效应”的新型ADC可以带来更高的ORR和CR率。

讨论

李俊杰教授：通过PAM50可以进一步将IHC和FISH确定HER2+乳腺癌患者进一步分型，PAM50的分型对我们有什么样的提示？

杨文涛教授：IHC确定HR-/HER2+乳腺癌患者有70%的比率通过PAM50检测仍为HER2-enriched内在亚型，有8-9%患者属于lunimal-HER2型。虽然PAM50可以帮助我们对乳腺癌患者的分型进一步划分，但是成本高昂且对样本质量要求高，难以广泛应用于临床实际。事实上基于现有IHC的检测就已经可以区分出HER2-enriced亚型和lunimal-HER2亚型，基底样蛋白标记物的检测也能够对basal-HER2进行区分，PAM50进一步区分出的可能仅为个位数的不同分型患者，因此，IHC可以满足当前的治疗实践。

李俊杰教授：哪些指标可以帮助临床医生对basal-HER2亚型进行提示？

杨文涛教授：角蛋白CK5/6、CK14、EGFR是检测基底样型的指标，可有效替代基因检测，复旦分型所采用的FOXC1是基底样免疫抑制型的IHC标记物。

李俊杰教授：客观存在的较少比例basal-HER2亚型是否影响治疗决策？

王佳玉教授：晚期乳腺癌治疗有效率相对较低，可以秉承“效不更方，无效必改”的原则，而新辅助治疗阶段对疗效的要求更高，目前曲帕双靶治疗获得的pCR率为60%，40%non-pCR的比例明显高于PAM50进一步区分出的5-10%的不同分型患者，对如此多比例的患者去进行高昂的检测是不符合治疗实际的，也希望有更好的检测手段从病理学上对各个亚型进行精准的划分。

杨文涛教授：HER2-low的提出标志着对HER2异质性认识度的加深，现有指南中并没有确切指出HER2高、低扩增的明确概念，2021年发表的数据显示HER2低扩增的比例可达32%，但是其与疗效和预后的相关性尚需更多的数据进行阐述。

李俊杰教授：研究发现IHC3+或拷贝数越高者对抗HER2治疗的疗效越好，目前临床中对IHC1+、2+或HER2扩增较低的HER2+乳腺癌患者的治疗决策考量？

王佳玉教授：鉴于既往研究中将IHC1+或部分2+患者排除在外，因此虽然其也具有抗体可识别的抗原，但是也未积极采取曲妥珠单抗单纯抗体的治疗。ADC药物，特别是具有“旁观者效应”ADC药物的出现扩展了抗HER2治疗的受众群体，有望在HER2低表达患者中进行相应的治疗。

李俊杰教授：能否认为初始IHC3+患者在经过抗HER2治疗后发生耐药，而导致富集IHC1+、2+细胞？

杨文涛教授：首先HER2低扩增患者的内在亚型可能不是HER2阳性，其次，如前所述肿瘤异质性、治疗选择和压力、肿瘤微环境的改变下都可能会导致表型发生改变。

王佳玉教授：肿瘤异质性只是HER2阳性患者疗效差的原因之一，从异质性上考量会将单抗药物更换为TKI或ADC。更换不同作用机制的细胞毒药物也是治疗的策略。

李俊杰教授：根据明确的异质性去选择治疗策略是理想化的状态，截至目前还没有标准的方法去判断何种异质性的存在，因此，只是根据实际疗效来反推断异质性的存在。请问肿瘤突变负荷（TMB）在肿瘤治疗中有哪些提示作用？

王佳玉教授：TMB反映了肿瘤细胞基因组的变异程度，高TMB与高免疫治疗获益相关，在不同分子分型乳腺癌中均有相关探索。由于TNBC治疗策略相对较少，因此TMB在TNBC中的研究较为广泛。

杨文涛教授：TMB在所有乳腺癌分型中均可被检测到，HER2阳性乳腺癌治疗方法多，因此TMB的地位就相对靠后。

李俊杰教授：新的ADC药物对HER2低表达患者的有效性？

杨文涛教授：已经有DS-8201在IHC1+、2+，FISH阴性者中应用的披露，但是具体疗效和敏感性的数据还很缺乏，从理论机制上思考，只要存在HER2的表达，那么通过“旁观者效应”就可以达到一定的治疗作用。

李俊杰教授：HER2低表达患者预后差？

王佳玉教授：HER2异质性者对T-DM1的效果差于HER2富集者，但并非所有HER2低表达患者预后都差，具备某些特征者的预后可能会较差，但是目前还无法将这部分人群完全筛选出来。

杨文涛教授：不同研究有不同的结果，甚至还相互矛盾，尚需高级别的数据对HER2低表达患者疗效和预后的论断进行支持，但前提是对检测的可靠性进行质控。

李俊杰教授：luminal型以及TNBC且HER2低表达者在何种情况下采用DS-8201？

王佳玉教授：luminal型HER2低表达者其治疗手段较多，且CDK4/6i的疗效显著，因此DS-8201线数靠后，而TNBC者如果明确存在HER2低表达，由于治疗手段单一，我倾向于把DS-8201治疗线数提前。十分期待DESTINY-04研究双阳性结果进一步数据的报道。