细胞凋亡对于生命的存续必不可少，对于疾病的产生和控制也极其重要。尤其绝大多数抗肿瘤治疗都是通过诱导肿瘤细胞凋亡控制肿瘤生长。但是，通过诱导细胞凋亡来抑制肿瘤的方法并不完美。抗癌药物的使用经常会导致肿瘤发生新的突变，获得耐药性，导致癌症复发或转化。另外，临床数据显示，抗凋亡蛋白BCL-2的表达与多种癌症预后呈现显著的正相关。BCL-2表达越高，病人的总生存期越长。而在多种白血病病人样本中发现，促凋亡蛋白BAX高表达的病人有更多的染色体异常、更高的复发风险以及更短的生存期。这些数据都提示我们，细胞凋亡在一些情况下反而能够促进肿瘤。 在线粒体介导的细胞凋亡过程中，线粒体外膜破裂（MOMP）扮演了中心角色。人们一直认为，MOMP是种全或无的过程，并且只要MOMP启动，细胞凋亡就不可避免。然而近年来，英国Cancer Research UK Beatson Institute的Stephen Tait实验室研究发现，非致死性刺激能诱导MOMP在极少数线粒体中发生，这种现象被称为少数MOMP(miMOMP)。miMOMP发生后，caspase被有限激活，导致非致死性的DNA损伤。由于细胞存活，DNA损伤会持续累积，使遗传物质失稳，导致细胞转化和癌变。因此，miMOMP被认为是细胞凋亡促进肿瘤的全新关键机制之一。但是，控制miMOMP发生的具体分子机制和其调控靶点仍不清楚。 2022年4月20日，Stephen Tait实验室在Developmental Cell（共同一作为曹楷和Joel S. Riley）上发表了文章Mitochondrial dynamics regulate genome stability via control of caspase-dependent DNA damage，揭示了线粒体形态异常通过激活凋亡通路导致基因组失稳的机制。 为了探寻此机制，在这项工作中，作者首先观察了发生miMOMP的线粒体的形态，发现miMOMP在绝大多数情况下发生在分裂的线粒体上。实际上，线粒体在时刻经历分裂和融合，分别主要由Drp1和MFN1/2（Mitofusion 1/2）介导。作者接下来通过这些基因的敲除和过表达，建立了线粒体过度分裂或融合的细胞系，发现线粒体过度分裂的细胞中，miMOMP现象显著提高，接续的DNA损伤、染色体失稳和细胞致癌转化也随之增多；而线粒体融合的细胞中，这些现象都明显减少。不仅如此，在肿瘤病人样本中，作者也分析发现Drp1表达增高的肿瘤中基因突变数目也相应增多。 那么为什么miMOMP要发生在分裂的线粒体上呢？鉴于抗凋亡BCL-2家族蛋白在调控MOMP中的重要作用，作者怀疑这些蛋白在miMOMP对少数线粒体的选择中扮演了角色。为此，作者通过knock-in技术在BCL-2、BCL-xL和MCL-1蛋白上连接了红色的荧光蛋白，从而可以检测非过表达情况下各种蛋白的变化。作者发现这三种蛋白在线粒体上的表达具有异质性，而这种异质性与线粒体的形态密切相关。线粒体分裂会增加这些蛋白的异质性表达，而融合会抑制。进一步研究发现发生miMOMP线粒体上这些蛋白的表达水平与常识相反，是增高的。 作者怀疑增高的BCL-2增加了线粒体对MOMP的敏感度。为此，作者接下来观察了这些BCL-2高表达线粒体上促凋亡蛋白的表达，发现这些线粒体上BAX表达也增多，说明这些线粒体处于预备凋亡（apoptotic priming）的状态。BAX在正常状态下会从细胞质不停结合到线粒体上，又脱落回来，从而维持着动态平衡。在凋亡信号刺激时，BAX的脱落停止，从而聚集在线粒体上，导致MOMP。利用光漂白荧光损失技术（FLIP），作者发现线粒体过度分裂的细胞上BAX的行动变慢，在线粒体上聚集增多。 综上，该工作证实了在分裂的线粒体上，BAX的聚集增多，导致这些线粒体处于apoptotic priming的状态，在非致死刺激的情况下，更易发生破膜，导致miMOMP的发生。这项研究揭示了线粒体形态在miMOMP调节的基因组失稳中的重要作用。鉴于基因组失稳在肿瘤发生、耐药性产生、肿瘤复发和转化等过程中的中心作用，这项成果或为临床上控制肿瘤提供了新的靶点。 原文链接：https:///10.1016/j.devcel.2022.03.019
