近年来，CDK4/6抑制剂已开展多项临床研究，这些临床研究数据奠定了CDK4/6抑制剂在晚期激素受体阳性乳腺癌治疗中的基石地位。但是随着药物可及性的提高，在临床实践中对于CDK4/6抑制剂的选择成为了一个“甜蜜的烦恼”。患者的疾病特征、前期治疗策略、内分泌治疗的选择、药物的安全性和临床布局等因素都会影响到药物的选择。
2022年4月8日，《视角》特邀中山大学肿瘤防治中心乳腺癌单病种首席专家王树森教授、江苏省人民医院妇幼分院副院长殷咏梅教授、美国斯坦福大学肿瘤研究所临床研究主任马克·佩格拉姆教授和福建医科大学附属协和医院宋传贵教授，四位专家和李俊杰教授一起，从4个维度探讨CDK4/6抑制剂的临床决策优化和展望CDK4/6抑制剂未来的临床应用。
患者临床及病理特征是影响CDK4/6抑制剂疗效的重要因素
大约70%左右的乳腺癌患者都是激素受体阳性，对于这类患者，内分泌治疗是最为重要的系统性治疗措施，但是由于内分泌治疗会存在一定比例的原发耐药以及继发耐药。CDK4/6抑制剂的问世大幅提高了激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌的治疗效果，与内分泌治疗联合不仅可以提高近期有效率，还可以大幅度提高无进展生存。
今天讨论的CDK4/6抑制剂的注册临床研究主要以二线和后线治疗为主，均比较了CDK4/6抑制剂联合氟维司群治疗与单纯氟维司群治疗的疗效和安全性。这些研究的结果提示年龄、月经状态、体力状态评分、种族等患者人群特征，以及内脏转移状态、激素受体状态等肿瘤病理特征可能影响我们在临床实际中选择不同CDK4/6抑制剂产品。这些临床病理特征的分层分析可能会为我们在进行临床CDK4/6抑制剂具体选择的时候带来一定的帮助，比如通过几个CDK4/6抑制剂联合氟维司群研究的间接比较，我们看到几个CDK4/6抑制剂在部分亚组中效果相当，比如内脏转移患者；而达尔西利对雌激素受体阳性且孕激素受体阴性、绝经后、老年患者（≥65岁）以及体力状态评分为0分患者降低复发或死亡风险更多。
需要注明的该数据对比来自不同研究亚组的间接比较，仅作为参考提示使用， 未来有待研究进一步验证。
目前，国内外临床指南对初诊转移性或复发性激素受体阳性乳腺癌的CDK4/6治疗都进行了分层推荐。而CDK4/6抑制剂的注册临床研究也提示CDK4/6抑制剂的临床决策需要考虑到患者的前期治疗情况。既往接受过内分泌治疗的方案，以及是否接受过化疗都可能对于后续的CDK4/6抑制剂疗效会产生差异。
虽然我国近几年内分泌治疗优先的理念不断深入人心，但是在基层医院中，有相当一部分患者的首选治疗为化疗，这部分患者后续内分泌治疗选择更能从PALOMA-3以及DAWNA-1研究的亚组分析中得到启示，也更符合我们中国目前的诊疗现状。
纵览CDK4/6抑制剂的注册临床研究，达尔西利对于既往接受过选择性受体调节剂和芳香酶抑制剂治疗的继发耐药患者疗效可能更优；而阿贝西利更能突破原发耐药，使患者能更好的获益。因此，到底选择哪一种CDK4/6抑制剂是更优的选择，需要去结合患者既往治疗的内分泌药物的选择以及患者化疗的治疗情况来对于后续的临床决策做一个更好的选择。
达尔西利的疗效和安全性在CDK4/6抑制剂中可能更胜一筹
CDK4/6抑制剂最常见的不良反应事件是中性粒细胞减少等血液学毒副反应，因此在每个治疗周期开始时，应检查全血细胞计数，但在第1和第2个周期的第14天，必须跟踪监测中性粒细胞计数，并根据检测结果调整剂量。虽然血液学毒性可以得到很好的控制，但还需要关注非血液学毒性，如转氨酶升高、胃肠道毒性等。如果不及早干预以缓解药物不良事件，会严重影响患者生活质量。因此，应严格遵循指南和共识推荐，根据临床情况进行中断给药、调整剂量或进行联合用药。
从DAWNA-1研究结果看，与美国目前市面上销售的其他CDK4/6抑制剂相比，达尔西利在疗效和安全性上似乎更胜一筹。毫无疑问，达尔西利的问世将大大改善中国激素受体阳性转移性乳腺癌患者的预后。
如何在临床中，对CDK4/6抑制剂在晚期一线、二线治疗、新辅助治疗或者在一些高危患者辅助强化当中进行合理的排兵布阵，是每个临床医生需要研究的。因此，医生需要关注整体的研究布局，从而助力CDK4/6抑制剂临床决策的优化，从CDK4/6抑制剂的临床研究概览去认识不同CDK4/6抑制剂为基础的内分泌治疗到底会给哪些患者带来怎样的临床获益。
美国目前已经批准哌柏西利在晚期一线和二线治疗，阿贝西利基于monarchE研究也获批早期辅助强化治疗，以及获批晚期一线、二线治疗，其在中国也已获得一些适应症。基于100%中国人群开展的DAWNA-1研究，达尔西利在中国批准的适应症为联合氟维司群，适用于既往接受内分泌治疗后出现疾病进展的激素受体阳性HER2阴性的复发或转移性乳腺癌患者。
目前仍有CDK4/6抑制剂单药或联合治疗，针对不同患者类型、治疗线数、病理特征的激素受体阳性乳腺癌的临床研究正在进行中。这些研究未来能够提供充分的证据指导乳腺癌的精准治疗。
虽然目前我们只能从不同的试验间接比较亚组分析指导临床选择，但应该有个标准方法。那在总生存、无进展生存或客观缓解率这三个指标中哪个是首选呢？
马克·佩格拉姆教授：不同试验的患者群体不同，因此从统计学角度看，进行横向试验比较是有风险的。所有不同的CDK4/6抑制剂与氟维司群联合使用时，客观缓解率其实非常相似，因此客观缓解率并不重要。如果只看整体数据，假设患者群体虽然有细微差别，但极其相似，达尔西利的风险比极具竞争力，患者病情发展或死亡风险降低了58%，在哌柏西利联合氟维司群试验中该风险降低50%，瑞博西利是43%，而阿贝西利是46%，风险比能够很好的帮助我们去进行筛选。
目前临床实践中，有不同CDK4/6抑制剂可以选择的前提下，您会考虑哪些因素来做出一个具体的决策，您的决策路径是？
王树森教授：首先从大的方向上来看，因为不同的CDK4/6抑制剂都得出了类似的结果，毫无疑问CDK4/6抑制剂的价值是肯定的，无论一线还是后线我们都要选。但具体运用在哪些时机、哪些患者类型，其实影响因素非常多。几大研究的亚组分析会给我们一些提示，如有研究中指出既往接受化疗的患者在标准内分泌治疗基础上加上某种CDK4/6抑制剂有很好的获益，那么在临床实践中遇到接受过化疗的患者就会根据这些循证证据考虑这种药物。但是如果没有证据，不代表真的不行，但从保守一点的角度来说，毫无疑问要选择有提示的、有证据的选择。此外，可及性、经济因素等也是要综合考虑的因素。
在内分泌治疗前期的敏感性、内脏转移的肿瘤负荷以及前期治疗方案等关键因素中，您考量优先顺序是怎样的？
殷咏梅教授：首先要考量的因素是内分泌治疗前期的敏感性，但是对于有内脏危象的转移患者肯定是首选化疗来控制疾病进展。目前马飞教授正在进行的内脏危象患者采用CDK4/6抑制剂的临床研究，值得期待。既往治疗情况对于后续我们治疗的选择也是非常重要的考量因素，既往接受过内分泌治疗的方案，以及是否接受过化疗都可能对于后续的CDK4/6抑制剂疗效会产生差异。
目前是否有任何的解释，不同CDK4/6抑制剂的血液学毒性或者非血液学毒性，和它的治疗疗效有任何相关性？
宋传贵教授：个人觉得，CDK4/6抑制剂结构的不同会影响到后续的安全性。比如阿贝西利因为对CDK6的影响相对比较小导致它血液学毒性比较低，但是它对于CDK9的抑制会导致一些腹泻的事件发生。我们也的确看到达尔西利其特殊的结构化的修饰，引入了哌啶结构，谷胱甘肽捕获风险为阴性，更多的促进肝细胞稳定。所以，不同的药物之间由于结构不同的确会带来不同程度的安全性。但从临床研究来看疗效则基本相当。
王树森教授：目前几款CDK4/6抑制剂大体是非常相似的，因为他们有着相同类似的结构，有着类似的作用机制，导致了它们对整体人群有相似的结果。但对于个体来说，其实是有不同的敏感性，存在着不一致的交叉耐药，这就说明其实这结构的差异可能会导致毒副反应的差异，同样也可能会导致疗效的差异，比如对CDK4和6的选择性的不同、对CDK9的抑制等等。因此，随着精准医疗的进一步发展进行更个体化治疗的话，我们应该搞清楚在不同的结构它适合不同的人群，不同的结构它带来毒副反应也会影响我们的方向。
马克·佩格拉姆教授：迄今还没找到全部答案。如果看各种抑制剂对CDK4和CDK6靶点的特异性，最明确的是利柏西利和哌柏西利，阿贝西利尚不清楚，它抑制了许多其他激酶，甚至是CDK家族之外的。这种功能可能导致了更多的毒性，也可能影响疗效。
在临床实践中，对于CDK激酶抑制更广谱药物，您是考虑前线使用，还是在后线使用？
殷咏梅教授：在临床实践中，我会在考虑患者既往治疗的情况。但是除此以外，可能还要结合具体的患者情况，比如患者本身对于这些药物可能产生的副作用。从临床数据上来看，现在很难说哪一个CDK4/6抑制剂更为广泛，哪一个对于患者来说获益时间更长。因为个体是不一样的，相同的药物在不同的个体上它呈现的数据或者疗效也不一样，所以我更倾向于疗效在相似的前提下，去选择患者更好耐受的药物。因为无论是在晚期阶段还是在早期阶段，治疗是一个长期的过程。在判断疗效的同时，还要更好的考量到患者是否可以接受这种药物长时间的正规剂量治疗，而不是去考虑后续出现毒副反应以后换药或者减量。
在内脏危象患者中，CDK4/6抑制剂可能会走多远，或者说它对标怎样的有效性数据是医生期待的？对于三阳性乳腺癌患者，如何在临床中使用抗HER2治疗联合CDK4/6抑制剂？
宋传贵教授：这是两个临床当中非常常见的问题，也是我们目前还没有完全被解决的困惑。当患者出现内脏危象时，我们很多时候会考虑化疗，但是因为有了CDK4/6抑制剂，特别是在晚期二线治疗，我们已经对于内脏危象的部分患者开始采用CDK4/6抑制剂为基础的内分泌解救治疗，当然具体的数据希望能够通过临床研究进一步验证。三阳性乳腺癌是一个双通路驱动的亚型，不仅是激素受体通路的驱动，还有HER2信号传导通路的驱动。我们希望可以采用双通路抑制的方法去进行治疗。目前从抗HER2联合CDK4/6抑制剂晚期解救治疗或新辅助治疗三阳性乳腺癌的研究来看，联合治疗似乎达到了一些预期的效果，我们还要进一步确认这些研究的具体人群和结果。
王树森教授：袁中玉教授的SYSUCC-002研究结果提示，在临床实践中部分三阳性乳腺癌患者DFI长达两年或者更长时间，肿瘤负荷相对比较低，内分泌联合抗HER2治疗可能和内分泌联合化疗的疗效差不多，而在这种前提下再加上CDK4/6抑制剂，会不会优于单纯的内分泌加上抗HER2治疗？目前还没有明确的答案，虽然实践中确实有少部分患者用过这样的方案，而且也确实有不错的疗效，但因为这只是非常少量的个人经验，需要大规模的临床试验进一步验证。
对于激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，其使用CDK4/6抑制剂疗效确切，安全性也可控的情况下，您会在晚期解救治疗中用多久？
殷咏梅教授：临床实践中，如果晚期患者对CDK4/6抑制剂应答好、能耐受，应该是用到进展之后才去考虑换用其他的治疗方案。除非这个患者毒副反应不能耐受，在减量之后依然还不能够耐受，才可能会选择其他的治疗方案。
