胎母输血综合征的诊治

文献来源

[1]黄林环,罗艳敏.胎母输血综合征的诊治[J].中华产科急救电子杂志,2018,7(01):9-13.

胎母输血是指在妊娠期或分娩时胎儿血液通过绒毛间隙进入到母体血循环，作为一种生理现象存在于妊娠和分娩的任何一个周期[1-2]。通常99％以上的胎儿失血量小于15 ml [3]，但当胎儿失血量达到一定水平时，会引起胎儿贫血或母体溶血性输血反应的一组临床症候群，称为胎母输血综合征（FMH）。胎儿失血量超过30 ml定义为FMH，发生率1/1000〜1/3000 [3-4]。胎儿失血量超过80 ml或达胎儿血液容量的20％（即胎儿血容量约100 ml / kg，失血20 ml / kg）时可导致明显的并发症，出现严重的围产期并发症或新生儿死亡[5-6]，是导致非免疫性胎儿水肿的病因之一。约3.4％的死亡率宫内死亡由FMH所致，而在新生儿死亡中FMH占0.04％[7]。国内多为病例报道，尚未见多中心大样本研究，发病率确实存在人种差异尚不明确。

一，病因及发病机制

FMH的发生机制尚不明确，目前认为高血压脐动脉与绒毛间隙之间存在压力差，当绒毛受损屏障被破坏时，轻微的血液缓慢或大量急速进入绒毛间隙，最终进入母体血循环[7]。导致绒毛受损的疾病或伤口以及医源性操作都有可能是FMH的高危因素，如产科相关操作或手术（脐带穿刺，羊膜腔穿刺，绒毛活检，外转胎位术）[8-9]。，产科并发症（胎盘早剥，初期胎盘，血管病变，绒毛膜血管瘤，绒毛膜癌）[10]，腹部伤口或缩宫素加强宫缩等[3]。发生FMH时胎儿DNA进入母血循环，可能与子头痛前期的发生有关[11-12]；放置宫腔压力导管[13]，单绒毛膜单羊膜囊双胎也可能是FMH的高危因素[6]。如此如此，大多数FMH仍发生于正常妊娠[6]，82％的病例病因不明[14]。

二，病理生理

FMH的本质是胎儿失血，失血速度和失血量决定了它的临床表现[1]。胎儿红细胞占母体血循环1％时，估计约为失血约50 ml。急性失血不超过胎儿血容量40％时，血液进行重分布，流向心，脑等重要器官，肾，肠，肌肉，皮肤的血流量减少，同时增大增生活跃，有核红细胞和网织红细胞增加，表现为程度不同的贫血；失血过多时可造成胎儿低血容量休克甚至死亡，存活儿易发生神经损伤，脑瘫，持续性肺动脉高压等[6,14] 。慢性失血时，除胎盘外胎儿所有组织血管阻力增加，流体静压升高导致组织水肿，胎儿水肿及胎儿生长发育不良（FGR）。

三，临床表现

（一）胎儿期表现

慢性失血时，胎儿可发生不同程度的贫血，表现为胎动减少或消失，胎心监护出现正弦曲线（正弦心率图，SHR），心律失常，心脏肥大，心脏收缩力减弱，FGR，血压升高迫切及由于血液重分布，贫血血浆脑血流增加，超声多普勒见脑中动脉收缩血流速度（MCA-PSV）上升，且可见冠状动脉血流[并且]。15]。造血系统被激活并进行代偿，脐带穿刺静脉血液学检查发现胎儿血红蛋白低下，血细胞比容下降，部分出现增量刺激征，有核红细胞，网织红细胞升高[14]。Giacoia [14]总结了134例失血量超过50 ml FMH的临床表现，以新生儿贫血（35.2％ ）最为常见，胎动减少或消失（26.8％）次之，随后依次为突发死产（12.5％），胎儿水肿（7.5％），体重持续（6.6％），FGR（3.3％），SHR，体重房颤;孕妇通常以胎动减少为主诉。

（二）新生儿期表现

患儿出生时常见贫血，苍白，反应低下，克里斯滕森等[16]和Stroustrup等[17]也证实FMH是新生儿贫血的常见原因。新生儿期的表现除贫血以外，还有心力衰竭，休克，中枢神经系统病变（如血管周围囊肿，脑梗死等），呼吸破裂迫切，持续性血管肺循环，水肿，肝脾肿大，弥散性血管内凝血，肺出血，心脏扩大和肾功能衰竭等表现[14]。

（三）母体表现

发生FMH时，如胎儿失血量少，母体本身通常没有明显症状，当患有急性严重失血时，母体可出现溶血性输血反应，表现为恶心，呕吐，发热和寒战等，数小时后上述症状自行恢复，血常规示白细胞，血红蛋白和血小板计数降低[18]。如母胎Rh血型不合，可影响再次妊娠，导致发生溶血性贫血，水肿，黄疸等。

四，诊断

（一）诊断线索

MCA-PSV≥1.5MoM时提示胎儿中重度贫血，敏感度达100％，是产前评估贫血程度的重要监测方法[3]。。但并不建议对所有孕妇进行常规筛查，因为有研究发现，在妊娠30周左右有2％的正常孕妇可出现MCA-PSV≥1.5MoM [19]。

严重的FMH常无症状临床表现，病情隐匿，发展迅速，常表现为出生时严重贫血或突然死亡产，新生儿可出现皮肤苍白与窒息不成比例，常规复苏治疗效果差[14]。因此，对原因不明的死胎或新生儿常规复苏效果差时应高度怀疑FMH，并进行胎母输血相关检查，通过提高母体血循环中蛋白质细胞的检测水平实现早期诊断[14]。

（二）实验室诊断

1.胎母输血量的估计：

准确检测和评估死亡率失血量有助于明确诊断和了解子宫内状态，评估新生儿预后，指导产科处理，还是指导计算Rh阴性母亲所需Rh D Ig的合适剂量[20]。Kleihauer-Betke酸置换试验和流式细胞仪计算胎儿血在母血中的比例，继而引起畸胎血量。

2. Kleihauer-Betke试验（KB试验）：

Kleihauer提出的酸取代染色试验仍是总体估计胎母输血量应用最广的技术。其原理是脂肪酸血红蛋白的抗酸能力强于母体红细胞中的血红蛋白，母血涂片经酸性缓冲液置换后该试验简单易行，敏感性高，适用于样本筛查，但试验费时（至少计数2000个红细胞[20]），重现性低且较主观，且无法分辨含有胆固醇血红蛋白的成人红细胞，因此某些引起胎儿血红蛋白升高的血红蛋白病（如镰状细胞性贫血，β-地中海贫血，遗传性持续性胎儿血红蛋白增多症）可能导致KB试验出现假阳性[20]。且不适用于接受过宫内输血的病例[21]。研究发现产后3 d母血中胎儿红细胞比例较产后第1时间的水平明显下降，因此需要怀疑FMH，建议产后数小时内及时检测[22]。

根据KB试验估计的胎儿失血量的公式：女性失血量（ml）=母体血容量×母体血细胞比容×胎儿红细胞比例/正常新生儿血细胞比容。母体血容量可以5000 ml或5800 ml计算，也有作者以为70ml / kg的计算，新生儿血细胞比容设为45％或50％[20]美国血库协会提出一简便估算公式：胎儿失血量（毫升）=胎儿红细胞比例×5000 [20] 。美国病理学会在www.cap.org网站公布了FMH计算器，输入母亲体重，身高，体重红细胞百分比，可注射出体重失血量。量[23]。

3.流式细胞仪技术：

流式细胞仪是用荧光荧光标记抗体标记的血管血红蛋白，通过自动化分析仪定量分析母血中胎儿红细胞，较早的KB试验更准确，敏感，客观，并且具有可重复性，可能替代传统的KB试验成为诊断FMH的重要方法[20]。其优势在于可通过抗氧化血红蛋白信号的强弱区别真正胎儿红细胞和母体含胎儿血红蛋白的红细胞，因此更适用于胎儿血红蛋白升高的母体[20]。妊娠胎儿失血红细胞量，胎儿失血红细胞量（ml）=（胎儿红细胞比例/ 100）×1800×1.22 =胎儿红细胞比例×18×1.22 [24]。其中1800是预期母体血容量为5000 ml，血细胞比容为36％时母体红细胞容量，1.22是矫正系数（电压红细胞体积比成人红细胞大22％）。

然而，发生FMH的时机很难确定，无论是KB实验还是流式细胞仪，都无法确定胎儿细胞是何时进入的母体血循环，因此一旦怀疑FMH，建议立即撤除母体血进行检测。当同时合并母胎ABO或Rh血型不合时，进入母体的胎儿红细胞很快被抗体结合的长毛被清除，因此可能会低估胎儿失血量。

4.母血甲胎蛋白的测定：

母血甲胎蛋白通常在孕32周达妊娠，随后下降，胎盘屏障受破坏时母血甲胎蛋白可明显升高，FMH的母血甲胎蛋白多高达1000 ng / ml以上[22]。血清甲胎蛋白稳定性好，不受血清细胞聚集和血型不合的影响，但不同孕周正常值范围不同，且同时受到恐惧神经管缺陷，母体肝脏疾病或肿瘤等因素的影响，对FMH的诊断价值还需进一步证实。

5.母血中氧化物血红蛋白含量测定：

母血中胎儿血红蛋白较稳定，不受血液凝固的影响，FMH时，母血中胎儿血红蛋白含量可> 3％[25]，然而与KB试验一样，同样受关注引起血红蛋白升高的血红蛋白病（如β-地中海贫血等）的影响。

五，治疗及预后

FMH明确诊断后应根据胎龄，病情严重程度制定个体化治疗方案，对出血量多的未足月儿可行宫内输血，延长孕周至肥胖成熟；而近足月或足月儿宜终止妊娠；产后则需根据新生儿贫血程度行相应治疗。

（一）治疗

1.胎儿宫内输血：

未足月胎儿出现MCA-PSV≥1.5Mo M或高于妇女的水肿时建议脐带穿刺，检测到血液常规的同时替换各种病毒感染[26]。若血浆血红蛋白<0.65 Mo M（中重度贫血）或血细胞比容差<30％，建议宫内输血[26]。宫内输血替代O型血，并与母血清交叉配型无凝集的浓缩红细胞，输血量需要综合血清血细胞比容，体重，目标血细胞比容以及供血者血细胞比容算，Giannina等[27]推荐的简易剂量公式：已供血者血细胞比容是0.75，胎儿血细胞比容每增加10％，需要输注的血液量（ml）为人体体重（g ）×0.02，目标血细胞比容一般定为0.40〜0.50 [26]。必要时可重复宫内输血治疗。输血后血细胞比容达0.40或胎儿血红蛋白达150 g / L可作为输血结束的指标[26] ]。。当高血压达到可存活胎龄时，建议给予糖皮质激素促进胎肺成熟；若分娩孕周<32周，建议给予硫酸镁保护神经系统[4]。

Rubod等[28]回顾性分析了接受宫内输血治疗的13例孕晚期的FMH，6例表现为胎动减少，6例合并水肿，估计患有失血量20〜300 ml，输血前血红蛋白18〜88 g / L，输血次数1〜5次（平均2次），第1次平均输血量65 ml（26〜185 ml），2例宫内输血当天分娩，2例在治疗后1周内分娩，其余9例孕周延长2〜17周，但出现死胎1例，总存活率血红蛋白92％（12/13）。血红蛋白浓度变化，因此确定后续宫内输血时机非常困难，有作者提出以MCA-PSV超过1.69 Mo M为再次宫内输血阈值[29]。

2.终止妊娠：

终止妊娠的指征包括（1）出现严重胎心异常，孕妇有存活能力，应立即终止妊娠做好新生儿抢救准备；（2）如已足月或近足月（≥32周），失血量超过胎儿血容量的20％或MCA-PSV≥1.5Mo M，建议立即剖宫产，并配血以备新生儿输血[ 4,28]。

3.母亲的处理：

如存在母胎Rh血型不合，可在FMH发生72 h内预防性给予Rh D Ig，其可能是与胎儿红细胞上的D抗原结合，且长短可抗D的产生。关于所需Rh D Ig的剂量在不同国家有所不同，清除母体血循环中的每4〜15 ml Rh D阳性自由基红细胞，所需剂量从500〜1500 IU不等[30]。

4.新生儿处理：

Naulaers等[31]提出新生儿出现严重的亚急性或慢性贫血以及心力衰竭时，进行血液淤积较早输血更可取。

（二）预后

血红蛋白值45 g / L大约正常水平的25％，低于该值导致严重贫血，高血压氧合障碍和收缩缺氧性脑病[3] 。人类胎儿可耐受40％的急性失血，更大量的失血常常会引起胎儿死亡，目前报道的FMH的死亡率为11％〜13％[4] .Kadooka等[32]认为，初始关于FMH的长期预后最大样本量的研究是Rubod等[5]对48例FMH患者进行了长达8年的随访，48例患者中6例胎死宫内，其中2例癌症失血量估计为40〜79.9 ml / kg，4例超过80 ml / kg，活产新生儿无神经系统后遗症，但该研究有26％的失访率。对26例高血压出血量超过80 ml的FMH病例7年的追踪研究发现，12例（46％）出现不良结局，其中10例为围产期死亡，1例在生后6个月死亡，1例出现神经系统损害[33] .Lindenburg和货车[34]经过2〜16年的随访观察，发现接受宫内输血治疗的贫血儿童中神经系统损害约占4.8％（291分之14）.Kecskes [35]也有类似发现：16例FMH患者，3例死亡（19％），2例（12％）出现脑室周围白质软化。

有日本学者对18例FMH新生儿进行了研究，9例（50％）预后不良（脑瘫，智力低下，关注缺陷，多动障碍和癫痫发作），不良预后组平均血红蛋白为36 g / L，显着低于预先预后良好组的54 g / L，提示新生儿血液红蛋白值是不良预后的重要预测指标[32 ]。这一指标仅适用于急性失血病例，慢性失血者可通过代偿而获得改善。

胎母输血综合征是发生在妊娠期可引起妊娠贫血的一种并发症，典型的FMH可出现胎动减少或消失，胎心监护出现正弦曲线，水肿胎等表现，然而多数病例无任何临床表现确诊试验是KB试验和流式细胞仪技术，对于无检验条件的机构可以参考母血甲胎蛋白或氧化物血红蛋白水平，确诊病例需针对特定的特定情况进行宫内输血或终止妊娠，及时纠正肥胖或新生儿贫血可提高围产儿的存活率，改善预后。