 人类结直肠癌（CRC）的分类方案主要关注肿瘤细胞的内在特征，包括组织病理学、体基因表达（一致分子亚型或CMS）、染色体不稳定性（CIN）、高甲基化和微卫星不稳定性（MSI）。肿瘤免疫微环境对大肠癌的发病机制也至关重要，高度突变的MSI high（MSI-H）肿瘤表现出新抗原触发的细胞毒性免疫浸润，这有助于它们对免疫治疗的反应性。 大多数MSS和MSI-H CRC分别来自癌前常规腺瘤（AD）和无柄锯齿状病变（SSL)。AD是由APC中的截断突变引起的，这导致WNT通路和CIN的激活。AD随后积累癌基因（主要是KRAS）的功能获得性突变和肿瘤抑制基因（如TP53）的功能丧失性突变，最终形成MSS CRC。MSI-H CRC的发病率相对较低，且其在近端结肠中的患病率较低，SSL仅占息肉的10%-20%，并且与更常见的远端AD不同，SSL也更常出现在近端结肠中。
在Cell期刊中有一篇名为Differential pre-malignant programs and microenvironment chart distinct paths to malignancy in human colorectal polyps的论文展示了一个多组分的人类癌前图谱，该图谱整合了单细胞转录组学、基因组学和免疫组织病理学，描述了两种最常见的大肠癌途径，并确定并在功能上验证了不同的起源和分子过程，从而建立了不同的肿瘤景观，这种对晚期和高度异质性癌症的更清晰理解，只有通过对CRC起源病变的观察才能实现，从而为精确预防、监测和治疗的新策略铺平了道路。
结果显示，大多数息肉较小并平分进行多分析。单细胞RNA测序（scRNA-seq）、多重免疫荧光（MxIF）和多重免疫组织化学（MxIHC）在两组大约间隔1年采集的独立样本上进行。发现（DIS）集包括65个分析标本，包括30个肿瘤。验证（VAL）集包括63个分析样本，包括32个肿瘤。总的来说，在62个肿瘤上生成了128个独立的scRNA序列数据集。此外，分别对66个和281个息肉的正交集进行了大量RNA seq和靶向基因测序。两位病理学家在组织学上将息肉分为两个亚型：由管状ADs（TAs）和管状类ADs（TVAs）组成的ADs，或由增生性息肉（HPs）和SSL组成的锯齿状息肉（SER）（图1B）。虽然观察到息肉的标准组织学特征，但HPs进一步细分为富含杯状细胞的HPs（GCHPs）和微囊性HPs（MVHPs），其中MVHPs表现更为晚期，可能进展为SSLs。SSLs显示上皮锯齿延伸至隐窝底部，在粘膜肌层上方扩张并横向扩散。
随后，研究对7个新鲜CRC样本进行了scRNA序列分析，并获得了一个CRC scRNA序列数据集进行验证。此外，还分析了另外26名大肠癌患者的整个肿瘤块。CRC样本的WES显示MSS CRC中预期的突变特征，遵循APC、KRAS和TP53突变的传统肿瘤发生途径。MSI-H CRC的这些常规突变较少，但BRAF突变较多。与MSS CRC相比，所有MSI-H CRC都发生了超突变。组织学上，所有CRC均表现为具有筛状结构的侵袭性腺癌，MSI-H CRC表现为粘液特征。
根据结合了对癌前和CRC的非上皮scRNA-seq数据的分析显示，并根据标记基因表达及其在肿瘤亚型之间的组成变化鉴定了不同的细胞类型。与正常组织相比，息肉中的大多数免疫细胞类型增加，包括CD4 T细胞，尽管许多息肉亚型之间没有差异。引人注目的是，与AD相比，CD8 T细胞，自然杀伤（NK）细胞和γδT细胞在SER中显着增加。与MSS CRC相比，在MSI-H CRC中也观察到细胞毒性但不是CD4 T细胞的过度代表，这表明无论超突变如何，亚型之间的适应性微环境的二分法是一致的。
总而言之，结直肠癌起源于前体息肉，其细胞起源、分子异质性和免疫原性可能在高分辨率分析时揭示诊断和治疗见解。研究展示了两种最常见的人类结直肠息肉的单细胞转录组学和成像图谱，即常规腺瘤和锯齿状息肉，以及它们产生的结直肠癌对应物。对62名参与者的128个数据集进行综合分析后发现，腺瘤源自WNT驱动的干细胞扩张，而锯齿状息肉则源自通过胃化生分化的细胞。化生相关损伤与超突变前的细胞毒性免疫微环境相耦合，部分原因是与肿瘤细胞分化状态相关的抗原呈递差异。微卫星不稳定的CRC包含不同的非化生区域，肿瘤细胞在其中获得干细胞特性，细胞毒性免疫细胞被耗尽。多组学图谱提供了结肠直肠息肉恶性进展及其微环境的见解，作为精确监测和预防大肠癌的框架。 |
|
|
