【原】伴随的自身免疫可能是子宫内膜异位症更严重阶段的预测因素

伴随的自身免疫可能是子宫内膜异位症更严重阶段的预测因素

（合并自身免疫异常可能是子宫内膜异位症更严重阶段的预测指标）  

翻译：王静（若光医学研究中心，若光云医学）

审校：王若光（若光云医学）

Sci Rep（Scientific Reports）. 2021Jul 28;11(1):15372.

摘要 

子宫内膜异位症的发病机制尚不清楚，先天性免疫系统和获得性免疫系统的作用已被假定相关。最近的一些研究发现，子宫内膜异位症妇女伴随自身免疫性疾病的风险增加，但到目前为止还没有研究调查这种关联是否会影响子宫内膜异位症的严重程度和分期。我们回顾性分析了2015年1月至2019年12月期间到我们子宫内膜异位症门诊就诊的被诊断为子宫内膜异位症的妇女的患病记录。病例(子宫内膜异位症和自身免疫性疾病)按年龄和研究时间与对照组(子宫内膜异位症无自身免疫史)按1:3的比例进行匹配。在单因素Logistic分析中，合并自身免疫(OR2.63，95%CI1.64~4.21，p<0.001)和腹腔镜手术次数(OR2.81，95%CI1.45~5.43，p=0.002)与IV期子宫内膜异位症发生的可能性显著相关。在多因素Logistic回归模型中，合并自身免疫仍然是IV期子宫内膜异位症的重要预测因素(OR2.54，95%CI1.57-4.10，p=0.004)，而腹腔镜手术次数与IV期子宫内膜异位症之间的关联被发现具有临床意义(OR2.70，95%1.37-5.30，p=0.050)。我们的研究表明，在控制了相关的影响因素后，同时患有自身免疫障碍的患者的子宫内膜异位症更为严重。

 

引言 

子宫内膜异位症是一种慢性妇科疾病，影响了2-22%的育龄妇女¹，通常认为宫腔外存在子宫内膜样组织。它可以无症状或与不孕症、慢性盆腔疼痛和性交困难相关²。尽管其发病机制尚未完全阐明，但已知的是子宫内膜异位症是一种激素依赖型慢性炎症性疾病³，其特征是先天性免疫系统和获得性免疫系统均被激活^4,5。事实上，过去20年的研究发现了大量的免疫异常：促炎细胞因子/趋化因子的产生增加，腹膜巨噬细胞浓度升高⁴，B细胞活化的改变，以及T/B细胞功能的免疫异常⁶，然而这些只是免疫功能障碍的几个例子。此外，一些参与免疫反应的基因被发现在子宫内膜异位症(III-IV期)妇女的外周血白细胞中有差异表达，与其他非妇科和慢性炎症性疾病相类似。

Shigesi及其同事最近的一项系统回顾和荟萃分析发现，患有子宫内膜异位症的女性自身免疫性疾病的共病风险增加⁸，包括系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)、类风湿性关节炎(RA)、自身免疫性甲状腺疾病(ATD)、乳糜泻(CLD)、多发性硬化症(MS)、炎症性肠病(IBD)和Addison病，尽管纳入的研究存在与低质量相关的高偏倚风险，作者仍然报告了这一风险。事实上，子宫内膜异位症似乎具有自身免疫性疾病的共同特征，例如自身抗体的存在增加⁹。子宫内膜异位症患者的血清中含有高水平的抗巨噬细胞集落刺激因子抗体(抗GM-CSF抗体)，这与病变的严重程度和数量相关¹⁰。GM-CSF是一种由包括子宫内膜细胞在内的许多不同细胞产生的造血生长因子，在连接先天性免疫和获得性免疫中起着至关重要的作用^10,11。

表1.患者的基线特征(n=384)。数值为平均值±SD或中位数[25%-75%]或n(%)。LS，腹腔镜手术；r-AFS，修订的美国生育学会；OMA，卵巢子宫内膜异位症；SPE，腹膜浅层子宫内膜异位症；DIE，深部浸润型子宫内膜异位症。

自身免疫基因的一些遗传多态性也在子宫内膜异位症中进行了研究，尽管结果不一致¹²。这些发现使得子宫内膜异位症作为一种独特的免疫学疾病的观点成为可能，即子宫内膜异位症和免疫/自身免疫之间的可能存在某种合理联系⁶。然而，到目前为止，还没有研究发现子宫内膜异位症和自身免疫之间的关联是否与子宫内膜异位症的严重程度有关。

为了进一步阐明子宫内膜异位症和自身免疫之间的可能联系，我们设计了一项配对的病例对照研究，以调查合并自身免疫性疾病的存在是否与子宫内膜异位症的不同阶段有关。

结论

表1所纳入的整个队列女性的基线特征。

表2显示了患有子宫内膜异位症并伴随自身免疫性疾病的妇女(n=96)与子宫内膜异位症且自身免疫状态阴性的妇女(对照组，n=268)之间的比较，其中也显示了在人群中发现的特定的自身免疫性疾病。

两组患者在接受腹腔镜检查时的年龄(31.1±6.2vs30.10±5.4vs30.1±5.4vs30.1±5.4p=0.761)以及从接受腹腔镜检查到纳入研究的时间间隔(病例组和对照组分别为7.7士5.9vs8.0士5.7a，p=0.703)具有可比性。在纳入研究时，使用激素治疗子宫内膜异位症的女性比例在两组之间也具有可比性(病例组和对照组分别为44.8%和47.7%，p=0.617)。与不伴有自身免疫性疾病的女性相比，伴有自身免疫性疾病的女性平均ASRM评分更高(51vs39，p=0.001，图1)，通常表现为IV期子宫内膜异位症的发生率(25.3%vs57.3%，p<0.001)和III期疾病的发生率(33.3%vs52.3%，p=0.001)。

在单因素Logistic分析中，伴随自身免疫(OR2.63，95%CI1.64-4.21，p<0.001)和腹腔镜手术次数(OR2.81，95%CI1.45-5.43，p 0.002)与IV期子宫内膜异位症的可能性显著相关(表3)。

在多因素Logistic回归模型中，伴随的自身免疫仍然是IV期子宫内膜异位症的一个重要预测指标(OR2.54，95%CI1.57-4.10，p=0.004)，而腹腔镜手术次数与IV期子宫内膜异位症的诊断之间的关联被发现有显著意义(OR2.70，95%1.37-5.30，p=0.050，表3)。

讨论

据我们所知，我们的研究首次调查了合并自身免疫的存在是否与子宫内膜异位症患者的晚期疾病有关，并表明在控制了相关影响因素后，子宫内膜异位症在受到自身免疫障碍影响的患者中更具侵袭性。子宫内膜异位症和自身免疫共存是一种众所周知的现象。根据以前的研究和荟萃分析，与健康对照组相比，患有子宫内膜异位症的妇女患自身免疫性疾病的风险更高，包括SLE、SS、RA、CD、MS或IBD。尽管如此，之前的研究没有一项已经解决了这两种情况共存是否与更严重的子宫内膜异位症相关。因此，我们的结果首次表明，子宫内膜异位症患者合并自身免疫问题可能被认为是IV期疾病的一个危险因素。

    虽然我们的新发现可能勾勒出子宫内膜异位症进展和自身免疫之间的相互作用，但无法推断因果关系，也无法得出结论，即是否更严重的子宫内膜异位症是合并自身免疫的结果。常见的病理机制，如巨噬细胞功能障碍和凋亡细胞清除受损¹³可能是这两种情况的基础，或者自身免疫性疾病导致的全身和局部组织损伤可能对子宫内膜异位症的进展产生不利影响。尽管如此，我们的研究结果仍有一些临床意义：一方面，对于伴有自身免疫的患者，可能需要对子宫内膜异位症进行更密切的监测或采取不同的治疗策略。例如，伴随自身免疫性疾病的诊断可能表明患者有更高的纤维化进展风险--这是IV期子宫内膜异位症^14,15和自身免疫性疾病的常见和高致病性特征。预防纤维化是早期免疫调节治疗的靶目标¹⁶。

因此，将伴随的自身免疫性疾病确定为子宫内膜异位症患者纤维化进展的早期危险因素具有非常重要的临床意义。另一方面，如果我们的结果被更大规模的研究证实，那么子宫内膜异位症患者可能会进行自身免疫筛查，而专注于这一亚组患者免疫调节治疗的靶向研究可能会变得有价值。

我们的研究也提出了一些局限性。首先，它的追溯性。虽然只包括有手术和组织学诊断的子宫内膜异位症的女性，但内科患者关于伴随的自身免疫性疾病的严重程度和分期没有那么详细，也就是说，不包括关于发病年龄的信息。此外，我们的研究在这种情况下的样本量适中(100-1000名患者⁸)，需要在大样本量的调查中确认我们的结果。

图1.根据患者自身免疫状态进行的ASRM评分的箱形图。我们比较了没有自身免疫力的女性和伴有自身免疫性疾病的女性之间的平均ASRM评分。ASRM评分，美国生殖医学学会。

结论

我们的研究表明，子宫内膜异位症患者合并的自身免疫性疾病可能被认为是IV期疾病严重程度的一个危险因素。

 

方法

采用回顾性病例对照研究方法，在米兰IRCCS San Raffaele科学研究所妇产科进行。我们查阅了所有2015年1月至2019年2月来我们子宫内膜异位症诊所就诊的育龄妇女和经手术/组织病理证实的子宫内膜异位症的医疗记录。其中，我们选择了伴发自身免疫疾病的妇女(病例)，她们在就诊时通过医疗面谈评估其存在。当患者自我报告诊断为自身免疫性疾病时，就通过检索以前的自身抗体血液检测或以前的风湿病记录来进一步调查这种疾病的存在。我们考虑了以下任何一种自身免疫性疾病：自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻(CD)、系统性红斑狼疮(SLE)、炎症性肠病(IBD)、多发性硬化症(MS)、系统性硬化症(SS)、干燥综合征、类风湿性关节炎(RA)、1型糖尿病(T1D)、爱迪生病(AD)、白塞综合征(BD)、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、血管炎、多发性肌炎/皮肌炎和重症肌无力。根据年龄和研究周期，病例与对照组的比例为1：3(以下是3名患有子宫内膜异位症且没有自身免疫性疾病病史的年龄匹配的女性)。

    对于所有纳入的患者，我们记录了年龄、现在/过去的病史、既往盆腔手术、纳入研究时的激素治疗、吸烟状况、就诊次数、手术时间/类型、子宫内膜异位症的组织病理学诊断。子宫内膜异位症病变根据其表型进行分类卵巢子宫内膜异位症(OMA)、深部浸润型子宫内膜异位症(DIE)和腹膜浅层子宫内膜异位症(SPE)¹⁷例。根据修订后的美国生殖医学学会(ASRM)^18,19分型，分为轻度-轻度子宫内膜异位症(1-2期)和中-重度子宫内膜异位症(3-4期)。所有参与的患者都知情同意将他们的数据匿名用于研究(EndoGW A1,2014年10月14日由米兰Ospedale San Raffaele伦理委员会批准，Istituto di Ricovero e Cura Carattere Science fio)。数据收集遵循《赫尔辛基宣言》中概述的原则。

 

统计分析。使用IBM SPSS Statistics(版本24.0，芝加哥，伊利诺伊州，美国)分析数据。P值<0.05被认为具有统计学意义。用Shapiro-Wilk检验确定连续变量是否服从正态分布。对方差齐性假设进行检验，并满足Levene检验。连续变量和正态分布变量用均值±标准差(SD)表示，连续非正态分布变量用中位数[25th-75%]表示，分类变量用绝对值和百分比(%)表示。对伴发自身免疫性疾病组(病例)和自身免疫状态阴性组(对照组)的患者特征进行比较，定性变量采用Personχ2检验或Fisher's精确检验，定量变量采用独立学生t检验或Mann-Whitney U检验。

    采用Logistic回归分析，用于确定与子宫内膜异位症患者IV期疾病的存在独立相关的变量。通过单因素分析确定混杂因素在p≤0.05时具有统计学意义，并在多元Logistic回归模型中进行检验。报告了优势比(OR)及其95%可信区间(95%CI)。

数据可获得性

在合理的要求下，本研究期间和/或本研究中产生的数据集的分析可从通讯作者处获得。

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