【原】新城疫病毒是什么病毒？

新城疫病毒 (NDV) 属于副粘病毒科，是一种具有非节段负链 RNA 的禽类包膜病毒，其血凝素-神经氨酸酶 (HN) 蛋白与宿主细胞上含唾液酸的受体结合会触发病毒的内吞作用。NDV 的复制发生在细胞质中，且从未观察到与宿主基因组的任何重组。由于对IFN-α和IFN-β高度敏感，宿主防御机制会迅速阻止NDV复制，而癌细胞由于I型干扰素反应较弱，故而对NDV敏感（图7）。新城疫病毒的溶瘤活性与诱导癌细胞凋亡和通过增加细胞因子（IL-12、GM-CSF、RANTES和I型干扰素）激活固有免疫系统有关。研究表明，新城疫病毒HN蛋白是一种有效的抗原，能增强T淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤反应。此外，基因工程手段也可进一步改进NDV的溶瘤效果（图8）。

图7   新城疫病毒 (NDV) 激活先天性和适应性抗肿瘤免疫反应

NDV 选择性地感染具有缺陷的抗病毒防御的肿瘤细胞。由传感器（如 RNA 解旋酶 RIG-1）介导的细胞外和细胞内信号传导导致 I 型 IFN 和相关基因的表达。自分泌和旁分泌 IFN 信号上调 MHC I 类和 II 类呈递、共刺激分子和细胞表面的免疫检查点。此外，细胞因子和趋化因子的释放募集了先天效应细胞，例如 NK 细胞和巨噬细胞以及抗原呈递细胞 (APC)。病毒介导的直接溶瘤使得肿瘤抗原、PAMP和DAMP释放，激活 APC。活化的APCs刺激T细胞，产生针对肿瘤和病毒抗原的细胞溶解性T细胞；然而，激活的T细胞的效应器功能可以通过上调肿瘤细胞和APCs上的PD-L1以及T细胞上的PD-1和CTLA-4而受到抑制。这些负反馈机制的上调为新城疫病毒与免疫检查点抑制剂的结合提供了理论基础。

图8   通过重组基因工程增强NDV抗肿瘤免疫反应

基因工程可用于产生具有更大潜力刺激抗肿瘤免疫反应的NDV毒株。首先，经过工程改造以表达细胞因子（例如 GM-CSF 或白细胞介素）的NDV可以增加先天效应细胞（例如抗原呈递细胞（APC））的募集。其次，NDV可用作靶向特定肿瘤抗原的治疗性疫苗，例如致癌病毒抗原、移码突变或突变的自身抗原。第三，NDV可以被设计为表达单链可变片段或完整的抗肿瘤抗体，以通过效应细胞诱导抗体依赖性细胞毒性。