 导语 作者建立并验证了AML患者的高效预后风险模型。探讨了预后氧化应激颗粒与药物敏感性、信号通路和免疫浸润的相关性。结果表明，氧化应激颗粒有望成为AML的潜在预后生物标志物，这可能为疾病管理提供新的依据 1. 鉴定急性髓系白血病预后的氧化应激颗粒 从TCGA数据库下载处理后的AML的原始mRNA表达数据，提取了450个氧化应激相关基因的表达谱。在筛选出一些极低表达的基因后，将剩余的基因用作后续建模分析的候选基因集。此外，还下载处理AML患者的临床信息，以进一步筛选氧化应激基因浓度中的关键基因。采用单因素Cox回归和Lasso回归分析算法相结合，对AML中的特征基因进行选择。结果显示，通过单因素Cox回归筛选了89个预后相关基因。 2. 基于预后相关氧化应激颗粒基因聚类的亚组分析 ConsensusClusterPlus用于对R包中预后基因的表达进行一致性聚类分析。该研究发现，当簇数K = 3时，AML患者可以分为三个亚组。进一步进行KM生存分析，结果显示三组间生存率存在显著差异，亚组1预后最差，亚组3预后最佳。 3. 预后基因的功能富集与转录调控网络的构建 对89个预后基因进行GO和KEGG通路富集分析，结果发现这些基因在大量通路中显著富集。（图 1A、B）。通过Trusts转录因子数据库进一步预测了与预后基因相互作用的转录因子，结果表明，38个预后基因与转录因子具有复杂的相互作用。最后，通过Cytoscape进行可视化（图1C）。  图1 预后氧化应激颗粒基因的GO和KEGG通路富集分析 4. 预后相关氧化应激颗粒基因构建预后模型 TCGA患者以4：1的比例随机分配到训练集和验证集。使用LASSO回归分析获得的最佳风险评分值用于后续分析。将患者基于风险评分中位值分为高风险和低风险组，并使用KM生存分析。训练集和测试集中高风险组比低风险组预后差（图 2）。此外，ROC曲线结果显示，训练集和测试集中1年、3年和5年的AUC值分别大于0.8和0.7，表明该模式的验证效率良好（图 3）。  图2 Lasso分析  图3 ROC分析 5. 多组学研究探讨了该模型的临床预测价值 通过分析风险评分与肿瘤免疫浸润的关系，进一步探讨风险评分影响AML进展的潜在分子机制。结果表明，风险评分与单核细胞、M2型巨噬细胞和活化的记忆CD4 T细胞呈正相关，与嗜酸性粒细胞、γδ-T细胞和静息肥大细胞呈负相关。接受化疗的早期 AML 患者有明显的反应。基于GDSC数据库的药物敏感性数据，预测了每个肿瘤样本的化疗敏感性，并进一步探索了常见化疗药物的风险评分和敏感性。最后进一步分析了高风险和低风险组患者的基因突变。 6. 与预后模型相关的特定信号机制的讨论 通过GSEA分析研究了高风险相关模型中涉及的特定信号通路，并探索了潜在的分子机制，高危组患者主要富集肿瘤坏死因子介导的信号通路、干扰素γ产生、自然杀伤细胞介导的细胞毒性和趋化因子信号通路等信号通路。 7. 利用外部数据集验证了预后模型作用 从GEO数据库中下载外部数据集。根据模型预测了GEO数据库中AML患者的临床分类。采用KM生存分析评估了两组的生存率差异，并研究了预测模型的稳定性。结果表明，两个GEO外部验证集的高风险组的OS明显低于低风险组（图 4A、B）。通过ROC曲线分析验证了模型的准确性。发现该模型对患者的预后具有很强的预测作用（图 4C，D）。  图4 外部验证集中高风险组和低风险组之间的生存差异 8. 风险评分和肿瘤免疫系统相互作用数据库分析 近年来，用于癌症治疗的免疫疗法在AML中发展迅速。在TISIDB网站的帮助下，进一步分析了肿瘤与免疫系统之间的相互作用。研究发现，高危组与细胞受体相关的基因表达略高于低危组。除了高危组MHC、免疫抑制剂、免疫刺激素和免疫刺激基因的差异外，高危组其他基因未发现显著差异。最后，分析了免疫调节基因表达与风险评分的相关性，发现CD96、TGFβ1、CD160、IL-10等基因与免疫评分高度相关。 9. 风险评分相关的免疫反应 肿瘤免疫研究机体免疫功能、肿瘤发生、发展、结果、肿瘤免疫反应机制、肿瘤细胞逃逸免疫作用的关系。肿瘤免疫疗法已成为某些癌症治疗的重要组成部分，并为特定患者提供了持久的治疗效果。预后模型强调免疫学特征在预测生存率方面的重要性，以全面了解可能影响免疫治疗反应的因素。基于AML患者的表达谱，采用TIDE模块对各患者的免疫功能和排斥反应进行估计，结果显示，高危组和低危组间免疫功能障碍差异显著（图 5）。  图5 风险评分相关的免疫反应 10. WGCNA分析鉴定相关模块 进行加权基因共表达网络分析以确定AML队列中免疫相关基因的共表达网络。我们进一步构建了WGCNA网络，并根据高危和低危人群的临床特征，探索了AML中的生物标志物。软阈值β由函数“sft$powerEstimate”确定，软阈值设置为 7。接下来，基于TOM基质检测基因模块，共检测15个基因模块。根据对模块与性状之间关系的进一步分析，确定MEblue模块与样品类别（免疫亚型）具有最高的相关性（cor = 0.43，p = 5e-07）。因此，选择MEblue模块进行后续的相关性验证分析。分析了两种免疫亚型的模块化特征基因。各模块的特征基因在亚型间均有显著表达（图6）。  小结 综上所述，白血病预后风险模型的多组学机制在药物敏感性、信号通路和免疫浸润等方面得到了探索。作者建立了预后模型，可以更准确地指导AML的预后，为疾病管理提供新的依据。癌症预测模型已成功实施了几种实体瘤的早期检测和干预计划。作者的研究为早期发现高风险健康个体的可行性提供了概念证明。对氧化应激颗粒+预后模型的文章思路感兴趣的老师，欢迎扫码咨询。 生信分析定制服务 请扫描下方二维码 |
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