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普通人在其一生中将进行 6 亿次以上的呼吸。每次呼吸都会在吸气时拉伸肺部组织，呼气时放松它们。众所周知，呼吸运动会影响肺部的重要功能，包括维持健康组织。 哈佛大学威斯Wyss 研究所一项新研究表明：呼吸器官持续的伸展和放松模式的作用，会对入侵病毒(如 COVID-19)产生免疫反应。 研究小组使用复制肺气囊或“肺泡”结构和功能的“人肺芯片”发现，通过应用模拟呼吸运动的机械力，它们可以抑制流感病毒复制，同时激活先天保护性免疫回应。 “这项研究证明了呼吸运动对人类肺功能的重要性，包括对感染的免疫反应，并表明人类肺泡芯片可用于模拟肺部深处的反应，那里感染通常更严重可能并导致到住院和死亡。该研究结果于近期发表在科学杂志《自然》上。https://www./articles/s41467-022-29562-4.epdf COVID-19 早期阶段症状表明，肺部是一个脆弱的器官，炎症反应感染会产生“细胞因子风暴”，从而产生致命的后果。然而，肺也非常复杂，很难在实验室中复制它们的独特特征。这种复杂性阻碍了科学对健康和患病状态下肺在细胞和组织水平上的功能的理解。 人体器官芯片是为解决这个问题而开发的，并且已被证明可以在实验室中忠实地复制许多不同人体器官的功能，包括肺。 在测试中，影响肺部深处微小气囊的疾病，在那里氧气被迅速交换为二氧化碳。 首先在器官芯片的两个平行微流体通道上排列不同类型的活人体细胞——上通道中的肺泡细胞和下通道中的肺血管细胞—以重建人体气囊和它们的界面。输送血液的毛细血管。 为了模拟人肺中肺泡所经历的条件，由肺泡细胞排列的通道充满了空气，而血管通道则灌注了含有血液输送的营养物质的流动培养基。通道由允许分子在它们之间流动的多孔膜隔开。 Wyss 研究所以前的研究已经确定，将周期性拉伸应用于肺泡芯片以模仿呼吸运动会产生模仿体内观察到的生物反应。这是通过对靠近细胞衬里的流体通道的空心侧室施加抽吸来实现的，以有节奏地拉伸和放松肺组织 5%，这是人类肺部每次呼吸时通常会经历的。 研究小组通过将病毒引入空气通道来用 H3N2 流感病毒感染这些“会呼吸的”肺泡芯片时观察到流感感染的几个已知特征的发展：包括细胞间连接破坏、细胞死亡增加 25%、和细胞修复程序的启动。感染还导致血管通道中的多种炎性细胞因子水平高得多，包括 III 型干扰素，这是一种抵御病毒感染的天然防御措施，在体内流感感染研究中也被激活。 此外，受感染芯片血管细胞表达更高水平粘附分子，使得灌注培养基中的包括 B 细胞、T 细胞和单核细胞在内的免疫细胞能附着在血管壁上，以帮助抵抗感染。这些结果证实，肺泡芯片正在对 H3N2 产生免疫反应，概括了感染流感病毒的人类患者肺部发生的情况。 然后，该团队在没有机械呼吸运动的情况下进行了相同的实验。令他们惊讶的是，与静态芯片相比，暴露于呼吸运动的芯片在其肺泡通道中的病毒 mRNA 减少了 50%，炎症细胞因子水平显着降低。 遗传分析表明，机械应变激活了与免疫防御和多个抗病毒基因相关的分子途径，当周期性拉伸停止时，这些激活被逆转。 “这是我们最意想不到的发现—仅机械应力就可以在肺部产生先天免疫反应，”该研究共同第一作者、前 Wyss 技术研究员、现为深圳技术研究所教授的 Longlong Si 博士说。 知道有时肺部会承受超过 5% 的压力，例如慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 或患者使用机械呼吸机时，科学家们将压力增加到 10% 以观察会发生什么。较高的菌株导致先天免疫反应基因和过程的增加，包括几种炎症细胞因子。 “由于更高的应变水平导致更多的细胞因子产生，这可能解释了为什么患有慢性阻塞性肺病等肺部疾病的患者会遭受慢性炎症，以及为什么使用大容量呼吸机的患者有时会出现呼吸机引起的肺损伤，”Si 解释说。 然后，科学家们更进一步，比较了紧张和静态肺泡芯片中细胞中存在的 RNA 分子，看看它们是否可以查明呼吸运动如何产生免疫反应。他们鉴定了一种名为 S100A7 的钙结合蛋白，该蛋白在静态芯片中未检测到，但在应变芯片中高度表达，这表明它的产生是由机械拉伸诱导的。他们还发现，S100A7 表达的增加上调了许多其他参与先天免疫反应的基因，包括多种炎性细胞因子。 基于这一有希望的结果，该团队随后用病毒 H3N2 感染了菌株的肺泡芯片，并在感染后两小时以治疗剂量施用了药物 azeliragon。 这种药物显着阻断了炎性细胞因子的产生——当他们在治疗方案中加入抗病毒药物 molnupiravir（最近被批准用于 COVID-19 患者）时，这种效果进一步增强。 然而，虽然 azeliragon 是一种很有前途的抗炎药，但科学家们警告说，需要更多的研究来确定一种安全有效的人类治疗方案。 同时，强劲的呼吸是我们在任何季节都可以做的事情，以促进身体健康。 |
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