以减症和非减症为目的而基线使用糖皮质激素对免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌预后的影响

翻译： 郭立营  审校：王 军 赵 敏

背景

鉴于糖皮质激素的免疫抑制活性及其对T细胞功能的多效性，有研究者担心基线糖皮质激素的使用可能会降低免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。最近有报道指出，在免疫治疗前给予≥10mg强的松与使用程序性细胞死亡-1（PD-1）通路抑制剂治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后不良有关，这就提出了糖皮质激素是否会降低患者免疫治疗疗效的问题。由于糖皮质激素通常用于缓解与癌症相关的预后不良症状，如恶病质、疲劳和脑转移引起的脑水肿。在免疫治疗前使用糖皮质激素的患者，其生存时间较短的原因不一定是由于应用了糖皮质激素使免疫检查点抑制剂抗肿瘤免疫反应减弱导致的。

为了评估基线糖皮质激素对非小细胞肺癌ICI疗效的影响，探讨这种现象是因果关系还是相关关系，我们比较了三组使用PD-1通路抑制剂治疗患者的临床结果：免疫治疗开始时使用≥10mg强的松作为减轻肿瘤相关症状的患者；免疫治疗开始时使用≥10mg强的松治疗与肿瘤无关但由于其他原因的患者（治疗自身免疫性疾病或慢性阻塞性肺疾病发作，预防过敏反应，或治疗非癌性疼痛）；以及在免疫治疗开始时使用强的松0 to ＜10 mg的患者。

方法

将接受≥10 mg强的松的非小细胞肺癌免疫治疗的临床结果与接受0 to ＜10 mg强的松的非小细胞肺癌免疫治疗的临床结果进行比较。通过回顾性图表将糖皮质激素使用的原因分为与肿瘤有关的姑息减症治疗或与肿瘤无关的非姑息减症治疗。

结果

三组患者的年龄、性别、组织学、ICI治疗方案、致癌驱动突变和PD-L1 TPS方面差异无统计学意义，具有可比性。正如预期的那样，接受≥10mg强的松作为减轻肿瘤相关症状的患者更容易出现ECOG PS评分较差的情况（ECOG-PS；≥2分；P＜0.001），并且更容易在免疫治疗开始前已出现脑转移（P＜0.001）。接受与肿瘤无关但使用≥10 mg强的松治疗的患者更有可能在二线或以后接受免疫治疗(P=0.005)，这可能是由于该队列中基线自身免疫性疾病的患病率增加，导致患者不愿接受ICIs作为初始治疗。接受0 to＜10 mg强的松的患者TMB中位数低于使用≥10 mg强的松的患者(P=0.03)。尽管三组患者的吸烟状况不平衡，在接受≥10 mg强的松作为减轻肿瘤相关症状的患者中，不吸烟的人数更多(P=0.0 4)，但当两组接受≥10 mg强的松的患者相互比较时，差异无统计学意义(P=0.1)。

在650例患者中，免疫治疗开始时接受≥10 mg强的松治疗的93例患者(14.3%)，其mPFS和mOS均短于接受0-10 mg组患者(mPFS分别为2.0个月vs 3.4个月；P=0.01；mOS分别为4.9个月vs 11.2个月；P＜0.001)。当分析糖皮质激素的应用原因，发现以使用≥10 mg强的松作为减轻肿瘤相关症状的患者，其mPFS和mOS明显短于由于其他原因需要接受≥10 mg强的松的患者和接受0 to ＜10 mg强的松的患者（mPFS分别为1.4个月vs 4.6个月vs 3.4个月，log-rank P＜0.001；mOS分别为2.2个月vs 10.7个月vs 11.2个月，log-rank P＜0.001）。接受0 to ＜10 mg强的松治疗的患者与肿瘤无关但需要接受≥10 mg强的松治疗的患者相比，其PFS或mOS无显著性差异。

图2B. ≥10 mg强的松治疗组与0 to ＜10 mg强的松组PFS比较

图2C. ≥10 mg强的松治疗组与0 to ＜10 mg强的松组OS比较

图3B.≥10 mg强的松治疗癌症相关适应症或与癌症无关适应症的患者组与接受0 to ＜10 mg强的松组PFS比较

图3B.≥10 mg强的松治疗癌症相关适应症或与癌症无关适应症的患者组与接受0 to ＜10 mg强的松组OS比较

在多因素分析中，校正ECOG-PS和PD-L1-TPS后，使用≥10 mg强的松作为减轻肿瘤相关症状的患者，其死亡风险也显著增加（HR，1.60；95%CI，1.07-2.39；P=0.02）。

讨论

糖皮质激素可通过其对免疫细胞凋亡、分化、细胞因子释放、迁移和克隆扩增的多向性作用来抑制免疫系统，是ICIs治疗时发生免疫相关不良事件主要方面。由于非小细胞肺癌患者可因各种原因使用糖皮质激素，其中许多原因与不良临床预后独立相关，因此我们试图分析糖皮质激素的应用原因来探讨对非小细胞肺癌患者免疫治疗预后的影响。研究数据表明，在免疫治疗前接受糖皮质激素治疗的患者，预后明显较差是由于接受糖皮质激素的患者本身带有预后不良因素而导致的，而不是由于其他与肿瘤无关的原因接受糖皮质激素治疗的患者导致的。作为减轻肿瘤相关症状的糖皮质激素使用可能仅仅与有不良预后因素（如脑转移和体力状况较差）的患者相关，而和糖皮质激素导致对ICI疗效的显著减弱无关。

最近的一项研究表明，在开始ICIs之前使用≥10 mg强的松对接受PD-1抑制剂的晚期非小细胞肺癌患者的临床预后产生负面影响，但没有给出基于糖皮质激素使用原因的结果。该研究分析显示，在免疫治疗前使用≥10 mg强的松治疗的患者更有可能出现脑转移和更差的体力状况(ECOG PS≥2)。此外6名在接受免疫治疗时使用糖皮质激素患者的ECOG-PS评分为1或0，并且不需要使用糖皮质激素治疗脑转移的患者预后较好。另一项近期研究发现，在nivolumab治疗期间同时使用糖皮质激素的患者预后明显较差。然而这项针对210名患者的小规模研究分析了在免疫治疗开始之前和之后接受糖皮质激素治疗的患者，包括免疫相关不良事件的处理。这两项研究的另一个共同局限性是PD-L1 TPS和TMB作为非小细胞肺癌ICI疗效的预测生物标志物尚不可用。相比之下，在本研究中，PD-L1和TMB在使用糖皮质激素姑息治疗与非适应症的患者之间取得了很好的平衡。糖皮质激素剂量大于10毫克强的松是否对ICI疗效有较大影响尚不清楚。尽管与10-20mg强的松剂量相比，≥20mg强的松结果更差，但这也可能反映出需要更大剂量的糖皮质激素来减轻患者预后不良的症状，如脑转移或癌症相关疼痛。

本研究数据表明，与肿瘤无关而由于其他原因使用糖皮质激素的患者在免疫治疗方面与接受0to＜10 mg泼尼松患者结果相似。为了支持这一点，在KEYNOTE-407研究中，无论是使用紫杉醇(通常在给药前预先给予糖皮质激素)还是纳米颗粒白蛋白结合紫杉醇(不需要糖皮质激素预给药时使用)，将pembrolizumab添加到含铂双联化疗中均可改善鳞状NSCLC患者的OS，此外在非鳞状NSCLC Keynote-189研究中观察到，尽管在治疗前后给予标准糖皮质激素，但在培美曲塞的化疗基础上加入pembrolizumab仍对患者生存获益。

这项单中心研究的局限性包括与肿瘤无关而由于其他原因使用糖皮质激素治疗的患者样本量相对较小，以及使用不同PD-1通路抑制剂加或不加抗CTLA-4抑制剂治疗的异质性。此外，那些不包括在我们队列中而使用糖皮质激素的患者可能会限制这些结果对其他人群的普遍性。尽管这项研究为一项回顾性研究，但在这类患者中，一项前瞻性、随机、对照的糖皮质激素停用或剂量减少的试验或许很难进行。

结论

虽然NSCLC患者在开始免疫治疗时，接受≥10mg强的松治疗的患者较0 to ＜10 mg强的松患者的预后更差，但这种差异似乎是以需要进行姑息减症治疗而接受糖皮质激素的患者本身带有预后不良因素而导致的。