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 神经元是大脑最基本的组成单元，人类大脑中约有一千亿个神经元——这个数字刚好与整个宇宙人类已经观测到的星系数量相当。神经元之间平均形成约1000个连接节点，彼此相互联系，织出一张复杂的神经网络。它们类型丰富多样，其轴突就像森林中的藤蔓一般，盘根错节、纵横交错。 Q 大脑依靠这些数量巨大、类型复杂的神经元及神经网络开展工作。但是，这些神经网络的结构和功能是什么样的？在每一次的意识于行为产生之时，神经元在“暗地里”进行了怎样的操作？ 如果想一探内里乾坤，我们首先要拥有一张“脑内陆图”，绘制高分辨率大脑联接图谱，这是生命科学家们致力攻克的最后“疆域”。 就在世界各国都致力于解开大脑奥秘之时，中国科学家通过强强联手，在国际介观脑联接图谱领域率先重构了小鼠前额叶皮层的6357个单神经元全脑投射图谱，建立了国际上最大的小鼠单神经元投射图谱数据库，并获得了一系列重要发现。
研究论文  3月31日23点，国际著名学术期刊《自然-神经科学》期刊以封面文章的形式在线发表了题为《小鼠前额叶单神经元投射图谱》的研究论文。论文审稿人称“这是一项工程和技术上的奇迹”。 这篇论文由中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、神经科学国家重点实验室和位于张江的上海脑科学与类脑研究中心严军研究组、徐宁龙研究组联手华中科技大学苏州脑空间信息研究院、武汉光电国家研究中心龚辉团队合作完成。 今天，就让我们来了解一下 这张“地图”到底是怎样绘制的——   NO.1 沪、苏、鄂三地科学家联合攻关 突破三大技术瓶颈 人类目前已经绘制完成的脑联接图谱模式生物只有线虫一种。而线虫仅有300个神经元，轴突总长度约为50厘米，相当于两个篮球的直径； 同为模式生物的果蝇则拥有10万个神经元，轴突总长度已经超过500米，比肩东方明珠塔； 最为常见的模式生物小鼠的神经元高达1亿个，轴突总长度约5000公里，相当于从中国最东部到最西部的距离。 “这就像茂密的森林，看起来枝叶交错，黑压压一片，根本看不清一棵棵树的样子，也就无从着手了解森林的组成和结构。”严军研究员解释道，科学家就要想办法，把大脑“丛林”中的树木一棵棵“点亮”，从而梳理出它们之间的架构，进而了解它们是如何工作的。
严军说，要绘制单个神经元投射谱，需要突破三大技术瓶颈： 1）神经元的稀疏标记； 2）全脑连续光学成像； 3）大规模神经元追踪与计算分析。 这相当于从成千上万条道路中，给一条特定的道路画上标记，并一段一段精准确定路线轨迹，最终绘制出道路的全貌。 此前，单神经元三维重构一直被国际科学界公认为复杂而耗时的难题。“以前最大规模的单神经元联接图谱研究也只绘制了不到2000个小鼠神经元”。  然而，自沪、苏、鄂三地的科研团队联合攻关，先后突破了这三大技术瓶颈—— 来自上海的徐宁龙研究组通过让少数神经元细胞表达专用荧光蛋白，点亮了神经元“树林”中的“那一棵树”，实现了稀疏高亮标记。 通常而言，稀疏与高亮是一对矛盾体。科学家们通过组合不同类型的病毒载体工具，并且调节稀释比例，让少数细胞获得表达荧光蛋白需要的“开关”，而转染的荧光蛋白序列本身并不会被稀释，从而巧妙地让少数特定的神经元变得足够亮，这样就可以利用光学显微镜看到整个神经元的精细形态，包括树突、轴突以及末梢的突起。 来自苏州和武汉的龚辉团队开发的全脑连续显微光学成像技术fMOST可以看清楚直径只有头发丝二百分之一大小的纤维，达到亚微米分辨率水平，并能连续1000小时精准成像。 面对成像产生的太字节数据，严军研究组从2015年开始努力攻关，自主开发了以Fast Neurite Tracer（FNT）为代表的神经元追踪及分析软件，为研究模式动物各脑区的神经联接图谱建立了一套国际领先的研究方法和流程。 “从最初的7人到数百名大学生志愿者，参与了软件的测试和分析流程建立。”严军说。  3项技术突破、3支科研团队合作，使得中国科学家有了挑战小鼠介观神经联接图谱的底气和勇气。 通过这次研究，科学家们共获得161个小鼠的全脑成像数据，并从中成功重构出6357个前额叶单神经元轴突形态。 “之前数年，全世界一共重建了3000多个单神经元轴突分辨率的数据，我们这次重构了6000多个，这是世界上最大的小鼠单细胞投射谱数据库。”龚辉说。 NO.2 解析大脑功能 给人工智能带来新启迪 “脑联接图谱是理解大脑功能的基础，我个人认为此次研究成果对人工智能的启发意义很大。”严军表示。 在计算神经科学领域，一直有一个模型就是recurrent network（循环神经网络）。但是这个网络是非常抽象的，并且缺乏真实脑网络的结构基础。此番科学家们的工作实际上第一次展现了小鼠前额叶皮层中存在64类神经元投射亚型，并且前额叶皮层内部联接存在模块化结构，为人工智能设计网络结构提供了很多的启示。 徐宁龙认为：“此次研究揭示了前额叶这种广泛的、自上而下的反馈结构，在人工智能的网络架构中基本上是缺失的。目前，大部分的人工智能深度学习网络都是前馈型的，而且主要是逐级调节联结强度，缺乏长距离跨级反馈架构。这种跨级反馈对于实现灵活抉择和功能泛化是十分重要的，而现有的人工智能系统往往缺乏灵活、泛化的能力。因此，科学家们发现的前额叶全脑联接图谱，对于人工智能网络架构的发展可能提供了重要的设计线索。” “人工智能目前还没有这种处理模式，这也是过去从未曾想到过的设计方式，或许可以为很多算法设计打开一扇新的大门。”徐宁龙说。 中科院脑智中心学术主任蒲慕明院士指出：“脑智中心十几个实验室都在做功能研究，但脑功能研究缺乏的是结构基础。有了结构基础，才能够真正理解脑功能。所以，未来的研究方向是功能联接图谱。” 近年来，中国科学家借助人工智能等新兴技术，深入开展脑科学研究。来自上海的科学家此次成功绘就高分辨率大脑联接图谱，有望打开更多通往生命科学“新世界”的大门，告诉我们奥妙神秘的心智究竟从何而来…… |
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