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肠菌能和大脑交流，也不是啥新鲜事了。 很多研究表明，肠菌产生的代谢物进入血液后，不仅可以调节人体的免疫功能，还能影响大脑的发育和行为。甚至连你想要吃什么，都得听肠菌说道说道[1]。（说不定，正是肠菌操控咱写的这篇文章） 不过，肠菌对大脑的控制或许比我们想象中更直接。 近日，一篇发表在顶刊《科学》的文章表示，肠菌能抠下自己细胞壁的一部分作为信物，与大脑神经元实现直接交流[2]。 来自法国巴斯德研究院的Pierre-Marie Lledo和他的同事们发现，肠道菌群分泌的胞壁肽（muropeptides）可以进入血液循环并在大脑中积累，通过与神经元表达的模式识别受体Nod2互作，直接抑制下丘脑神经元活动，从而降低食欲，并调控体温和代谢。
论文首页截图 为什么说这次是肠-脑的直接沟通呢？ 不同于肠-脑研究的老常客——肠菌代谢产物，这回的胞壁肽是各种细菌细胞壁的普遍组成成分，由细菌在生长繁殖或死亡时释放出来，算得上是细菌增殖的标志物。 之前有研究在小鼠大脑里发现了这些细菌细胞壁的小碎片[3]，而这些胞壁肽是由哪里的细菌派遣而来、派到大脑里来干啥，目前还没结案。但大家一致认为正是远在肠道里的菌群在作怪。 胞壁肽身上的疑点虽多，但科学家们手上也不是毫无线索。 胞壁肽是模式识别受体Nod2的配体。有研究表明， Nod2信号通路在调节大脑活动以及身体代谢上都发挥作用，与双相情感障碍、精神分裂症、帕金森病等相关，Nod2缺乏还可导致饮食诱导肥胖的代谢功能障碍[2]。 那有没有可能，肠菌借着胞壁肽和Nod2的这层关系来操控大脑搞点什么事儿？于是，Pierre-Marie Lledo和他的同事们展开此次研究以解开这一谜团。 他们利用免疫荧光技术、mRNA原位杂交技术来观察小鼠的大脑组织切片，发现小鼠的大脑内表达有Nod2，且不同区域神经元的表达情况有差异。Nod2主要表达于纹状体、丘脑以及下丘脑区域中的神经元，而皮层神经元不表达这种模式受体。
大脑神经元表达Nod2 （cortex：皮层；striatum：纹状体；thalamus：丘脑；hypothalamus：下丘脑） 既然已经确保大脑这边能接收信息，该看看肠菌那边究竟能不能如期将胞壁肽送过去。 研究者们把含有放射性标记的大肠杆菌定植于小鼠肠道，24小时后再观察小鼠的血液和大脑样本。结果显示，来自肠菌的胞壁肽能够穿过肠道屏障进入血液循环，并达到大脑中积累。而且，与雄性小鼠相比，雌性小鼠体内的传递速度更快，其大脑内胞壁肽的累积量更多，而血液中的胞壁肽水平相近。
大脑、血液中，雌性、雄性小鼠的胞壁肽水平差异不同 所以，从肠道大老远跑来的胞壁肽，和大脑里的Nod2都交流了点儿啥？ 研究者们发现，来自肠菌的胞壁肽与小鼠下丘脑GABA能神经元表达的Nod2发生互作后，会抑制神经元的活性，进而抑制小鼠的进食欲望，相当于一种饱腹信号；另外，还与维持体温、体重稳定有关。
肠菌来源的胞壁肽通过Nod2作用于GABA能神经元，抑制其活性 如果将下丘脑神经元的Nod2基因条件性敲除，小鼠的进食欲望和体温稳定调节就会失控，进食量和频率增加、体重明显增长。 另一方面，当用注射广谱抗生素（ABX）来清除正常小鼠体内的肠菌及其胞壁肽时，其食欲、体温和体重调节等代谢情况与Nod2基因条件性敲除的小鼠相近。一旦停用ABX，这些小鼠的进食量就明显减少，体重也得以控制。而那些神经元Nod2已经被条件性敲除的小鼠，用不用ABX没啥差别。 也就是说，大脑那边的Nod2和肠菌来源的胞壁肽需要同时“在线”，才能保证肠-脑这种交流正常进行。
神经元不表达Nod2 or 没有肠菌时，体重维持不住，食欲增长 （CRE virus Control：对照组；CRE virus Nod2flox：条件性基因敲除Nod2） 值得注意的是，胞壁肽-Nod2信号通路的调控作用具有明显的性别、年龄差异。 对于年龄较大的雌性小鼠（约6个月大）来说，其负责调控食欲、体温的下丘脑区域（弓状核、背内侧核）神经元对胞壁肽更加敏感。当条件性基因敲除神经元Nod2时，雌性小鼠的增重、食欲失控、体温稳态失衡等代谢活动受影响更大，甚至岁数较大的雌性小鼠更容易发展为糖尿病，寿命也明显缩短。 对此，研究者们认为，这可能与前面所提到的，雌性小鼠体内胞壁肽的传递速度更快、大脑积累水平较高有关系。另外，6个月左右的雌性小鼠经年龄换算，相当于绝经期前的人类女性，也就是说还可能会受到荷尔蒙变化的影响。 不过，在各年龄、各性别小鼠之间，神经元Nod2的表达水平并不具有明显差异。
给小鼠吃下大量胞壁肽后，年龄较大的雌性小鼠的弓状核（ARC）和背内侧核（DMH）神经元活动发生显著变化（这俩是调节进食行为和体温的关键区域） 总体来说，不同于以往发现的肠-脑沟通方式，Pierre-Marie Lledo和他的同事们这次提出，除了代谢产物，肠菌还可以利用其细胞壁组分——胞壁肽，实现与大脑直接交流。 肠菌分泌的胞壁肽经血液循环进入大脑后，与下丘脑神经元表达的Nod2互作，抑制神经元的活性，从而抑制小鼠的进食欲望，调节体温和体重稳态等代谢活动。 换个角度想，这说明神经元可以借由大脑中胞壁肽的水平变化，直接监测肠道菌群丰度的改变（增加或减少）。一旦进食行为或饮食习惯引起某些肠菌不成比例的生长或是死亡，菌群结构失调，肠菌分泌的胞壁肽便会通知大脑。 研究者们表示，希望能够尽快在人类体内确定这一机制的存在，为治疗肥胖等代谢紊乱疾病提供新的思路。尤其是探究年龄、性别差异所带来的影响，或能帮助更年期的女性解决潮热、体重骤增的问题。 参考文献： [1]Trevelline BK, Kohl KD. The gut microbiome influences host diet selection behavior. Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Apr 26;119(17):e2117537119. doi: 10.1073/pnas.2117537119. Epub 2022 Apr 19. PMID: 35439064. [2]https://www./doi/10.1126/science.abj3986 [3]T. Arentsen et al., The bacterial peptidoglycan-sensing molecule Pglyrp2 modulates brain development and behavior. Mol. Psychiatry 22, 257–266 (2017). doi: 10.1038/ mp.2016.182; pmid: 27843150 本文作者 | 张艾迪 |
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