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本文一作：Franziska Gillsch 通讯作者：Rainer Schobert 通讯单位：University Bayreuth （德国拜罗伊特大学） 文章DOI：10.1021/acs.joc.2c00521 引言 该研究报道了Ophiofuranones A和B的全合成，通过16步反应，分别以总收率12%和22%完成了这两个化合物的合成：
2019年，Lou带领团队从 endolichenic 真菌Ophiosphaerella korrae 中，分离获得Ophiofuranones A and B两个化合物：
这些天然产物，含有一些共同的结构：拥有罕见的4H-furo[3,2-c]pyran-3,4(2H)-dione骨架。与化合物1和2结构类似的Cyclogregatin 3，是由Steglich等人从Aspergillus panamensis中分离获得，随后经Brückner团队对化合物3结构进行了修正。 早期，Lou等人报道化合物1和2的代谢物没有特殊的生物活性，但是类似的化合物3有较弱的抗菌能力。 作者，完成了化合物1和2的首次全合成，并且进行了一些生理活性研究 为了完成目标化合物的合成，进行相应的逆合成分析，解析如下图所示：
Ophiofuranones A (1) 和 B (2)的差别在于三取代烯烃的构型不同，A为E型，B为Z型。因此，这两个化合物可以通过相同的途径进行合成，最后再分离纯化 逐步逆合成分析如下： 1）目标化合物可以由丙酮叉保护的前体4经过酸水解-内酯化步骤，转化得到 2）前体4的环可以由β-酮酸酯5在碱处理下，发生Knoevenagel-type缩合制备 3）由tiglic酸经过Sharpless不对称双羟化-丙酮叉保护得到的羧酸6，与三级醇7在Yamaguchi酯化条件下反应，制备酯5 4）醛8和乙基重氮乙酸酯（EDA）在Roskamp反应条件下，转化为β-keto-γ-hydroxyocta-5,7-dienoates 7 5）2-甲基烯丙醇10经Sharplesss环氧化、保护、脱保护和氧化转化得到的醛9为底物，进一步脱保护、氧化，在Wittig和HWE烯化，可以制备关键的二烯醛8 首先，合成羧酸6：
巴豆酸在碳酸铯作用下，使用溴化苄处理，转化为相应的巴豆酸苄酯 11 随后，进行不对称双羟基化，收率达到97%，94% ee值，获得二羟基羧酸酯12 接下来，在(+)-CSA作用下，使用原甲酸三甲酯对二醇进行缩酮保护，再经过钯碳催化脱苄，即可完成羧酸6的制备，四步总收率93% 同时，作者以2-甲基烯丙醇10为起始物料，进行关键片段醛9的制备：
2-甲基烯丙醇首先通过Sharpless不对称环氧化操作，以81%收率和96% ee值制备得到S构型的环氧醇14 接下来，在Ti(OPMB)4的苯溶液中，使用对甲氧基苄醇处理化合物14，生成环氧开环PMB保护羟基的二醇化合物，并且以期望的伯醇保护15为主产物（73%），此外还有7%的叔醇PMB保护产物；这两个化合物不经分离纯化，继续使用TBSOTf对化合物中另外两个羟基进行保护；再使用乙酸/水/四氢呋喃体系处理，选择性脱去空间位阻小的TBS保护基，生成期望的伯醇17和不需要的二醇18 最后，在戴斯马丁氧化剂DMP氧化下，将伯醇氧化为醛9 获得醛9后，开始进行羟基酮酸酯7的合成研究：
醛9在甲苯中，使用稳定的[1-(ethoxycarbonyl)ethylene]triphenylphosphorane进行wittig反应，可以制备E型烯烃19a；此外，使用阴离子磷酸盐(PhO)2P(O)CH(Me)CO2Et在四氢呋喃中经过NaH处理，合成Z式烯烃19b。随后，两种构型烯烃化合物经过同样的反应操作，进不同构型的化合物7的制备 首先，使用DIBAL-H将不饱和羧酸酯还原为相应的醇，接下在通过DMP转化为醛，两步反应均接近定量 随后，wittig反应构建端烯，分别以84%收率获得22a和92%收率制备22b 在buffer条件下，维持体系中性，使用DDQ氧化脱去PMB保护基，以63%收率制备伯醇23a；以92%收率获得另外一个构型的伯醇23b。接下来，DMP氧化，两个伯醇均以几乎定量的收率转化为相应的醛8 随后，在Roskamp扩展反应条件：二氯甲烷中使用氯化锡处理8和重氮乙酸乙酯，转化为相应的酮酸酯24 最后，使用TBAF在冰水浴条件下，脱去TBS保护基团，即可完全两个不同烯烃构型的醇7的合成 获得了关键的片段6和7后，最后进行目标化合物的全合成：
羧酸6和叔醇7在Yamaguchi酯化条件下进行缩合，生成相应的羧酸酯5；接着在哌啶处理下，发生分子内Knoevenagel类型环化，构建相应的3-呋喃酮4；两步反应收率均保持在90%上下 最后，甲醇中，使用对甲基苯磺酸处理，脱去丙酮叉保护的同时，发生分子内酯化，生成相应的目标化合物 完成了目标化合物的全合成后，作者对于目标化合物及其相应的前体进行了活性检测：
作者测试了合成的产品1和2及其前体4a和4b对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌生物膜形成的抑制作用以及对预形成生物膜的扩散作用 结果发现，仅4b在250 ug/mL时候，具有52%的抑制生物膜形成能力；当浓度为250 μg/mL或125 μg/mL时，1,4a和4b对白念珠菌生物膜的分散程度均在16% ~ 51%之间 结论 作者以大量市售便宜的甲基烯丙醇底物出发，经过16步反应，分别以12%和22%收率制备得到所需的目标化合物1和2 并且对于所制备的化合物及其前体进行了简单的活性研究，获得了一些抗菌活性数据 |
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