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《Current Treatment Options in Oncology》杂志 2022 年4月 28日在线发表瑞士University hospital of Geneva (HUG)的Ribal Bou Mjahed, Christoforos Astaras , Arnaud Roth , Thibaud Koessler等撰写的《在理解和处理结直肠癌患者脑转移方面，我们处在哪里，该向哪个方向努力？Where Are We Now and Where Might We Be Headed in Understanding and Managing Brain Metastases in Colorectal Cancer Patients?》（doi: 10.1007/s11864-022-00982-0. ）。
观点陈述:与肝和肺转移相比，结直肠癌(CRC)脑转移瘤(BMs)是罕见的，尽管其发病率预计会上升，但仍缺乏研究。伴有脑转移瘤的结直肠癌(CRC)患者预后较差，中位生存期为3-6个月，明显低于来自其他原发肿瘤脑转移患者和伴有转移性结直肠癌的患者。虽然结直肠癌(CRC)引起的肝转移和肺转移有更规范的治疗策略，但对于结直肠癌(CRC)脑转移的治疗没有共识，对它们的处理遵循其他实体瘤脑转移的方法。治疗策略取决于病变的数目和位置，包括局部治疗，如外科手术、立体定向放射外科治疗或全脑放疗。新的治疗方式正在缓慢地进入这个令人有所顾忌的未核准的领域，尤其包括免疫疗法、单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂或这些药物的组合（Novel treatment modalities are slowly finding their way into this shy unconsented armatorium including immunotherapy, monoclonal antibodies, tyrosine kinase inhibitors, or a combination of those, among others. ）。 本文回顾了旨在理解、诊断和管理这种疾病的开创性策略，并讨论了每个领域的未来方向、挑战和潜在创新（This article reviews the pioneering strategies aiming at understanding, diagnosing, and managing this disease, and discusses future directions, challenges, and potential innovations in each of these domains.）。 重点: ●随着结直肠癌(CRC)患者存活率的增加，脑转移和其他罕见/迟发起病转移( brain and other rare/late-onset metastases )也在增多。 ●结肠/直肠远端原发部位、长期进行性肺转移和较长的生存期（Distal colon/rectal primary location, long-standing progressive lung metastases, and longer survival）是结直肠癌发生脑转移（BM）的危险因素。 ●晚期诊断和缺乏共识的治疗策略使对结直肠癌脑转移（BM-CRC）的诊断非常令人沮丧（Late diagnosis and lack of consensus treatment strategies make BM-CRC diagnosis very dismal.）。 ●利用循环肿瘤细胞进行液体活检可能为BM-CRC的早期诊断和寻找治疗方案提供极好的机会。 ●包括手术转移性切除、术后SRS伴/不伴WBRT、化疗等多种治疗方式是目前最佳的治疗选择。 ●最近的中型临床试验、病例报告和临床前模型显示了非传统治疗方法的潜力，如单克隆抗体、靶向治疗和免疫治疗。 引言 结直肠癌(CRC)是全世界主要的健康问题，在女性和男性中分别是第二大和第三大被诊断的癌症，是第四大常见癌症相关死亡原因。虽然大多数结直肠癌会转移到肝脏和/或肺部，但结直肠癌的脑转移瘤(BMs)非常罕见，特别是当没有同时发生颅外疾病时。治疗方法的改进通过提高存活率改变了该病的自然病程，同时也改变了以前不常见部位(包括脑部)转移的发生率。在这篇综述中，我们首先讨论了CRC伴脑转移患者的特点、累及中枢神经系统的危险因素、转移病灶的特点及预后因素。在第二部分，我们提出了目前BM发生的病理生理学假设，并讨论了液体活检在该病早期诊断中的潜在作用。最后，我们调查转移病灶的分子特征和未来药物干预的潜在靶点。 患者特点和疾病特征 脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，其发生率是中枢神经系统原发肿瘤的10倍，发生在20 - 40%的所有肿瘤患者。脑转移瘤（BM）是许多原发癌的主要特征，其中包括肺癌(15-43%)、乳腺癌(10%)、睾丸癌(15%)和黑色素瘤(10%)。结直肠癌患者通常直到疾病病程的晚期才会出现脑转移瘤。报告的发病率为0.27%至3%。 原发肿瘤特点 与近端结直肠癌患者相比，远端结直肠癌患者更容易发生脑转移，原发肿瘤位于乙状结肠和直肠（the sigmoid and rectum）的占脑部胃肠道（GI）转移病灶的65 - 75%。大多数BM伴2级肿瘤(50-87%)患者的疾病为III期(32-39%)或IV期(39-56%)。初诊时BM的中位年龄低于60岁(55-59岁)，明显低于CRC人群。奇怪的是，脑转移瘤在男性中发生的频率高于女性，尽管这一观察结果可能只是反映了两性CRC的不同发生率。 危险因素 缺乏大规模的多中心前瞻性临床研究，缺乏对可能导致CRC患者发生BM的宿主和肿瘤因素的报道，是目前缺乏危险因素的原因。左侧肿瘤、(特别是有近期进展的)长期肺转移、长期生存是目前公认的危险因素。其他与BM的关联也在小样本中被单组证实，包括:PIK3CA和BRAF突变，EGFR和CXCR4过表达，MGMT甲基化，CA19-9和CEA水平升高。大多数转移性结直肠癌（mCRC）患者CEA升高，BM患者与单纯颅外进展患者之间无显著差异。因此，CEA不应被认为是BM发展的特异性标志物，而应作为肿瘤活性的一般指标。 奇怪的是，尚不清楚尽管种族在这些方面的作用，包括有CRC患者的亚洲的研究报告的BM发病率低于北美和欧洲的。 转移性疾病的特点 与非胃肠道转移性肿瘤患者相比，转移性结直肠癌（mCRC）患者的脑转移（BM）发生率更低，从最初诊断到发生BM的间隔时间较长。大多数(44-64%)患者发生单个转移性脑部病变，主要发生在幕上(68.3%-72%)。另一方面，与非胃肠道肿瘤的脑转移相比，结肠直肠肿瘤的脑转移过多地累及小脑。 在携带有脑转移BM的mCRC患者中，只有1.75-10%未出现颅外病变。大多数BM患者也有肺转移(71 -92%)或肝转移(36.6-68%)。肺转移的CRC患者发生脑转移的风险可能高于肺未受累的但有肝转移的患者。有研究报道，当累及肺部时，脑转移（BM）的发生率增加了2-10倍。此外，伴有BM的mCRC在诊断CRC时表现有大量肺转移，而无肝转移(18- 40%)。这与传统的mCRC趋向性模式相反（is the opposite of the classical pattern of mCRC tropism），通常70%的患者出现肝转移，而只有30%的转移性患者出现肺部受累。 无脑转移间隔因素的影响 无脑转移（BM）间隔(BM-free interval，BMFI)是指从诊断CRC到发现BM之间的时间间隔。与非胃肠道肿瘤患者相比，转移性结直肠癌（mCRC）患者的BMFI明显较长(35.40个月vs . 6 8个月)。BMFI较长的mCRC患者的OS较高。在诊断CRC时出现颅内外转移，特别是在肺部和肝脏同时发生转移时，会显著缩短BMFI(诊断时无转移的CRC，8-9个月vs 40-56个月）。切除原发肿瘤不影响BMFI。对辅助治疗的作用仍存在争议，最近的研究表明，在发生BM前，辅助治疗的使用和化疗的数量对BMFI的影响都不如预期。事实上，研究表明，接受多线化疗的CRC患者的中位BMFI较未接受或仅接受单线化疗的患者更长（CRC patients who have received more than one line of chemotherapy have longer median BMFI compared to those receiving none or only a single line of chemotherapy）。然而，这些差异没有统计学意义(治疗组为27-49个月，未治疗组为13个月，治疗组为27-49个月)。在过去的30年里，由于CRC的早期发现以及治疗方法的改进，BMFI显著增加。 对这些数据的处理应该非常谨慎，因为这些研究只包括少数患者，而且是完全回顾性的，并且分布在几十年的时间里，在这期间和诊断工具发生了根本的演变。 伴脑转移的结直肠癌转移患者的预后因素 CRC的BM尤其具有进袭性（aggressive）。在转移性结直肠癌（mCRC）患者中，脑转移（BM）患者的中位生存期最低(0.4-7.4个月vs 21-30个月)，甚至低于非原发CRC，如包括肺、乳腺和皮肤肿瘤，累及大脑的患者(mOS: 9-12个月)。回顾性研究显示，年龄、表现状态、脑转移部位和脑转移数目是与OS相关的预后因素。左侧原发肿瘤将总体生存期缩短了一半，右侧结直肠癌患者为6个月，远端结肠癌患者为3个月。诊断时出现转移性疾病显著降低了生存期。脑部病变数目的增加显著降低高达三分之二的生存期（The increasing number of brain lesions significantly decreased the survival by up to two-thirds）。 靶向治疗无效（not amendable to targeted therapy）的BM降低了80%以上的生存期。原发肿瘤中PD-L1阳性的与较低的生存相关，而RAS和BRAF状态与生存无关。对于罕见的只有脑转移的CRC亚群，预后因素包括年龄、表现状态和得到控制的原发肿瘤。 结直肠癌发生脑转移瘤的生物学机制 虽然对中枢神经系统参与CRC背景下的驱动路径的理解仍然难以捉摸（While the understanding of the driving pathways for CNS involvement in CRC settings remains elusive,），但已经提出了三种不同的理论，并在这里呈现。 首先，最简单但最普遍接受的理论将CRC转移模式与血管解剖联系起来(图1A)。事实上，CRC转移细胞，已知的血行播散（known to spread haematologically），可以采取三种不同的路径(itineraries)，通过(i)从门静脉（the portal vein）到肝脏、肺部和大脑,分别对应于在这三个器官发现转移的发病率和动力学（corresponds to the incidence and kinetics of metastatic findings in these three organs,）；或(ii)通过下腔静脉（the inferior vena cava）,跳过肝脏,然后到肺部和脑部；或更少见的是,(iii)通过逆行静脉途径（a retrograde venous route）通过椎外静脉丛（the vertebral plexus）(即,Bartson血管丛) ( Batson’s plexus)），绕过颅外器官，直接进入大脑。这一理论可以解释为什么有肺转移的患者比只有肝转移的患者有更高的发生脑转移的风险。这也解释了为什么左侧结直肠癌的脑转移比右侧结直肠癌的脑转移更为频繁，因为直肠直接引流到下腔静脉（the rectum drains directly into the inferior vena cava）。 然而，因为在特定器官中肿瘤的不同组织学亚型有不同的趋向性特征（as different histological subtypes of a neoplasm in a given organ have different tropism characteristics），超过三分之一的脑转移瘤不能用血管理论解释；以肺肿瘤为例，尽管其进入血管的机会均等，因此在脑内播散的机会均等，但脑转移瘤（BM）的发生率却存在显著差异（despite having equal access to the vasculature and thus equal chances for seeding the brain, show significant difference in BM incidence.）。事实上，40%的SCLC患者发生BM，而只有12-20%的NSCLC患者发生BM。这导致了“种子-土壤”理论（the “seed-and-soil” theory）的建立(图1B)，该理论将转移性与原发肿瘤和转移细胞的分子结构联系起来（links metastatic tropism to the molecular profile of the primary tumor and the metastatic cells.）。RAS突变在脑(和肺)转移瘤中比原发肿瘤中更为常见，这一事实支持了这一假设。在一项研究RAS和PI3KCA突变频率及其对CRC转移模式的影响的研究中，RAS突变，而不是PIK3CA，与脑(和肺)转移相关，并且在这些病变中发现的频率较高。另一方面，BRAF突变与腹膜受累（peritoneal involvement）相关。令人惊讶的是，RAS突变在右侧肿瘤中更为常见，很少转移到脑部。 虽然“种子-土壤”理论很少说明转移发生的时间，但它可能更倾向于假设转移细胞是基因学上的晚期癌细胞，它们是在原发瘤床上经过一系列耗时的连续克隆扩张进化而来的，而在获得所有内在突变之前允许它们在新的领域增殖（metastatic cells are genetically advanced cancer cells that evolved through a time-consuming series of sequential clonal expansion in the primary bed，before acquiring all the intrinsic mutations allowing them to proliferate in novel territories）。因此，这一机制应该发生在已经可检测肿瘤甚至肿瘤晚期的时候（This mechanism is thus supposed to happen while the tumor is already detectable or even advanced）。然而，临床前模型显示，转移在转化过程中极早开始，免疫监视使这些隐匿的转移瘤处于平衡状态，从而限制其生长（preclinical models suggest otherwise as it has been shown that metastasis starts extremely early during the transformation process, and immunosurveillance keeps these occult metastatic tumors in an equilibrium state to limit their growth）。这些发现挑战了“种子-土壤”理论，该理论无法解释转移细胞如何在疾病发展的如此早期就建立起整个突变库（cannot explain how a metastatic cell could build its entire mutational arsenal so early in the course of the disease）。 Sottivera等提出了另一种解释，即肿瘤以“大爆炸（big-bang）”的方式，而不是线性的方式，演变(图1C)。大爆炸事件(即第一个癌症干细胞的转化)导致早期肿瘤异质性[The big-bang event (i.e., the transformation of the first cancer stem cells) results in an early tumor heterogeneity ]。在克隆演变中，一些注定要进行远距离播种，被认为是“天生就坏”的克隆，负责早期而不是晚期获得侵袭性和转移性的潜能（Among the evolving clones, some are destined for distant seeding and are considered the “born-to-be-bad” clones, responsible for early rather than late acquisition of invasive and metastatic potentials）。同样，HU等人最近的研究表明，CRC患者的大脑(和肝脏)转移性播种发生得很早，，即在诊断和手术前数年，而癌症在临床上尚无法检测。然而，在努力识别与转移相关的生物标志物时，作者发现转移的分子驱动因子似乎与mCRC中癌起始的分子驱动因子有很大重叠，因此并不特异于转移（Among the evolving clones, some are destined for distant seeding and are considered the “born-to-be-bad” clones, responsible for early rather than late acquisition of invasive and metastatic potentials）。
图1。定义结直肠癌转移模式的解剖学、分子和肿瘤特异性特征。A.根据血管理论确定的结直肠癌转移模式。转移细胞通过不同的初始途径经血液向大脑扩散，这将决定哪些其他器官会受累，因为通过门静脉扩散增加了肝脏和肺转移的风险(左图)，而它的旁路移植则避免了肝脏转移(中间图)。肿瘤细胞采用静脉丛在胸上水平逆行扩散，可到达大脑而不累及肝脏和肺(右图)。B CRC的转移模式由种子和土壤理论确定。C CRC的转移模式由大爆炸理论确定。 脑转移瘤与原发肿瘤在分子上是不同的 CRC的基因组图谱已得到广泛研究，并确定了几个药理靶点。然而，对于结直肠癌患者的大脑病变，还没有完全深入研究。 最近一项针对17例mCRC患者的不同器官转移样本的测序研究得出结论，CRC中的大多数局部和远处转移来自原发肿瘤中的独立的亚克隆（the majority of the local and distant metastases in CRC arise from independent subclones within the primary tumor）。这表明转移性疾病是异质性的，在其发展过程中表现出遗传分化，呼应了上文讨论的大爆炸模型（the metastatic disease is heterogenous and exhibits genetic divergence in the course of its development, echoing the big-bang model discussed above）。对不同肿瘤类型的脑转移瘤进行全基因组测序分析，发现脑转移瘤与各自原发肿瘤、以及来自淋巴的和颅外的对应肿瘤存在遗传差异（genetic distinction from their respective primaries as well as from their lymphatic and extracranial counterparts）。这些数据表明，当发生脑转移瘤。可视为是独特的疾病（BM could be considered a distinct disease when it occurs. In an）。 Roussille等在研究BM的分子谱时，比较了38对配对的BM与原发肿瘤，发现这两组中KRAS、NRAS、BRAF的突变频率不同。与无BM的原发性CRC(50%)相比，有BM的原发性CRC(62%)，以RAS突变为主，且更频繁发生。此外，与配对的原发肿瘤相比，BM中RAS突变明显更为频繁(分别为85%和62%)，尽管原发的为野生型，但仍有11%的患者在BM中显示KRAS突变。尽管在一些研究中缺少配对分析，但其他研究与这些观察结果一致。作者还比较了这两组的肿瘤微环境特征，发现与各自的原发肿瘤相比，BM的T淋巴细胞(CD3+细胞)浸润减少了两倍，细胞毒性T细胞(CD8+细胞)浸润减少了三倍(CD3和CD8浸润中位发生率;分别为15%和34%，3%和10%)。这些结果并不表明大脑是免疫沙漠（immune-desert,），而是反映了其微妙而真实的不同免疫环境[but rather reflect its subtle yet real different immune contexture]。此外，6%的肿瘤显示在BM中表达PD-L1，但在配对的原发性CRC中则没有表达。 Sun等人最近的研究证实，与原发部位相比，CRC患者的脑部病变表现出不同的突变模式。在一项由19名患有BM的CRC患者组成的队列中，他们发现在大脑活检中同源重组缺陷(HRD)和错配修复缺陷(MMRd)的突变特征升高，但在各自的原发肿瘤和邻近的正常结肠中则没有发现[elevated mutational signatures of homologous recombination deficiency (HRD) and mismatch repair deficiency (MMRd) in the brain biopsies but not in the respective primary tumors nor in the adjacent normal colon]。基因组分析揭示了携带频繁的骨髓特异性突变的骨髓相关基因，包括SCNF家族成员7A, 5A和2A(电压门控钠通道)，以及肿瘤抑制基因IKZF1和PDZRN4，这些基因与许多癌症的转移有关，并与低生存相关。特别是在脑转移瘤中发现[Genomic analysis revealed BM-associated genes that carry frequent BMspecific mutations including SCNF family members 7A, 5A, and 2A (a voltage-gated sodium channel), as well as tumor suppressor genes IKZF1 and PDZRN4, that are linked to metastasis in many cancers and associated with poor survival, especially when found in cerebral metastases]。 液体活检在早期CRC和第一个转移细胞诊断中的潜力 从CRC中不同的转移驱动途径以及原发CRC和其各自BM之间的分子差异得出的结论，可能为使用液体活检早期检测CRC来源的转移细胞以及这些细胞的分子谱系提供了理论依据。这些活检检测和描述以下:循环肿瘤细胞(CTC)，肿瘤衍生的无细胞产物，包括肿瘤相关DNA (cft-DNA)， -miRNA和-外泌体。在所有这些生物标志物中，实验研究表明CTC和cft-DNA在转移性CRC管理中具有很大的潜力（These biopsies detect and profile the following: circulating tumor cells (CTCs), tumor-derived cell-free products including tumor-associated DNA (cft-DNA), -miRNA, and -exosomes. Among all these biomarkers, experimental studies suggest CTCs and cft-DNA to have a great potential in metastatic CRC management. ）。 图2。使用CellSearch系统提取循环肿瘤细胞(CTC)作为液体活检。 （本节省略) 结直肠癌脑转移患者的治疗选择 近年来，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗，主要是随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，发生了巨大的变化。结直肠癌脑转移的治疗主要基于原发肿瘤的分子特征。 虽然对这些患者还没有达成共识，但对其的治疗遵循其他实体瘤脑转移的治疗方法，并取决于患者的表现状态、原发肿瘤的特征、大脑病变的数目/位置以及是否存在软脑膜病变等因素。治疗目标通常是姑息性的，选择包括局部策略，如手术切除、立体定向放射外科(SRS)、更基于器官的治疗，如全脑放疗(WBRT)，或它们的组合。对化疗的使用仍然存在争议，因为其公认的有效穿越血脑屏障(BBB)的局限性，而且大多数患者已经接受了多种治疗，并产生了耐药性。 最近在2020年ASCO会议上提交的一项回顾性研究调查了1994年至2019年在梅奥诊所住院的CRC伴BM患者的治疗方式，其中包括104例患者。包括手术切除脑部病变、术后SRS伴/不伴WBRT和化疗在内的多模式治疗显著改善mOS(多模式治疗患者41个月，手术+放疗14个月，化疗+放疗12个月，单独手术5个月，单独放疗3个月，最佳支持性医疗管理0.4个月)。该研究证实，在可能的情况下，采用多模式方法对脑转移瘤进行积极的局部治疗是有益的，并可提供良好的临床结果。作者和其他人讨论到，在许多癌症类型中，局部切除与脑转移的高局部复发率相关，因此需要进行积极的局部治疗。 鉴于脑转移瘤在CRC中的罕见性，除了上面讨论的局部管理策略外，尚无评估最佳治疗方案和结果的前瞻性对照试验。此外，随机研究通常不包括BM患者，这使我们的知识缺乏。 在mCRC背景下，已引入包括免疫疗法、单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在内的新的治疗方法，但还是未纳入患有BM的患者。颅外mCRC的治疗包括氟嘧啶(5-氟尿嘧啶/卡培他滨)联合伊立替康或奥沙利铂和单克隆抗体(抗VEGF或抗EGFR)，取决于(i)定位(右半结肠或左半结肠)，(ii)分子谱系(KRAS, NRAS, BRAF突变)，(iii)治疗目标(肿瘤最大缩小与疾病控制)。 接下来，我们将讨论最先进的（the cutting-edge treatment modalities）治疗方式以及未来可能用于mCRC患者脑转移的治疗方法。 单克隆抗体 由于贝伐珠单抗的高分子量，人们认为它不能穿透血脑屏障，由于担心发生颅内出血的风险，多年来人们一直没有考虑将其用于CRC伴脑转移瘤患者。越来越多的证据表明，贝伐珠单抗对不同原发肿瘤的脑转移瘤有疗效，其中包括CRC。Chen等报道了一名CRC患者在使用贝伐单抗联合化疗后脑部病变缩小。同样，Yoshida等报道了一名直肠癌bmd患者通过使用贝伐珠单抗和XELOX(卡培他滨和奥沙利铂)成功治愈。尽管其机制尚未得到阐明，两项研究都声称贝伐珠单抗对脑内效应负责。这些治疗的有效性可能是，至少部分性地，由于转移细胞破坏后的血脑屏障重建和血管正常化（BBB reconstitution and vascular normalization after disruption by metastatic cells）。这可能就是为什么脑转移瘤的肿瘤内弥散并不需要血脑屏障渗透的经典药理学概念（This is probably why the classical pharmacological concept of BBB penetration is not required for intra-tumoral diffusion in BM）。 靶向治疗 在38例患有BM的CRC患者队列中，其中1例(2.6%)转移病灶中发现HER-2扩增，使抗HER-2成为可能的靶点。HER-2扩增的患者通常使用靶向HER-2细胞外结构域的单克隆抗体治疗，如曲妥珠单抗或TKIs(拉帕替尼)[trastuzumab or TKIs (lapatinib)]，靶向其细胞内催化激酶结构域(targeting its intracellular catalytic kinase)，从而阻碍其信号转导。Stemmler等测量了血清和脑脊液中的曲妥珠单抗水平，发现曲妥珠单抗,除非联合放疗(比例为76:1)，不能有效穿过血脑屏障(比例分别为420:1)。另一方面，在乳腺癌患者的临床前模型和II期临床试验中，TKIs (lapatinib拉帕替尼)或抗体-药物结合物(曲妥珠单抗-艾他辛，T-DMI)似乎代表了治疗脑转移瘤的一种可行选择，因为它们具有较高的血脑屏障渗透性。然而，作为单独的药物，主要的问题仍然没有答案。 Encorafenib是一种与西妥昔单抗cetuximab（）联合使用的TKI，用于治疗BRAF-V600E突变的mCRC患者。据估计，小鼠血脑屏障对其的吸收达到血浆浓度的12%，表明其渗透性很差。然而，一项多中心回顾性病例系列研究显示，接受encorafenib (BRAF抑制剂)和binimetinib (MEK抑制剂)联合治疗的携带该突变并出现脑转移的黑色素瘤患者颅内ORR为24%，表明该方案能够穿透中枢神经系统。 Sun等人在他们队列中的一些CRC患者中发现了BM选择性BRCA1/BRCA2突变，这是一种同源重组缺失（a homologous-recombinant deficiency），最近被认为是NHEJ抑制剂(如用于乳腺癌的PARP抑制剂)的理想生物标志物。然而，由于血脑屏障上存在P -糖蛋白(P-gp)和乳腺癌抵抗蛋白(BCRP)，目前开发的大多数PARP抑制剂的脑渗透能力有限。不同的研究小组已经报道了新型PARP抑制剂在体内异种移植模型中改善脑穿透，因为它们不是P-gp或BCRP的底物，分别包括AZD2461或pamiparib。这些分子尚未在CRC的BM中进行测试。 免疫治疗 观察到一组mCRC患者的BM被细胞毒性T淋巴细胞浸润，在肿瘤/基质细胞上表达PD-L1，或富集与MSI相关的MMRd基因组标记，提示靶向PD-1/PD-L1轴的免疫治疗是一种潜在的治疗选择。使用检查点抑制剂的免疫治疗一直被认为在控制脑转移瘤方面潜力有限，但最近涉及BM肿瘤微环境的研究表明，大脑是一个免疫独特的区域（the brain is an immunologically distinct compartment），而不是一个免疫孤立的区域（an immune-isolated one）。事实上，使用检查点阻断的免疫治疗已经显示，其在透明细胞肾癌（clear-RCC）、NSCLC和黑色素瘤继发中枢神经系统病变的患者中存在颅内活性。然而，目前关于免疫检查点阻断抑制剂在伴脑转移瘤的-结直肠癌中的应用的数据有限，而目前在mCRC中的少数临床研究显示，这些生物药物对脑转移和其他颅外转移的疗效相当。 血脑屏障渗透增强 有一种相对最新的方法，包括使用高渗溶液瞬时干扰血脑屏障本身，可以增加血脑屏障渗透性，以确保大号的单克隆抗体更好地进入中枢神经系统（to increase BBB permeability to ensure better delivery of large-sized monoclonal antibodies into the CNS consists of transiently disrupting the BBB itself using hypertonic solutions）。例如，甘露醇将水从内皮细胞吸进血管，使其收缩，使药物通过[Mannitol for example draws water into the blood vessels from endothelial cells, causing them to shrink and allow the drugs through]。甘露醇与全身化疗联合使用是安全且耐受性良好的。该方法使用西妥昔单抗和贝伐珠单抗治疗恶性胶质瘤，效果令人鼓舞。血脑屏障阻断也提高了甲氨蝶呤和卡铂对原发性中枢神经系统淋巴瘤和脑转移瘤的治疗效果。 CRC中脑转移瘤（BM）的发生率在增加 尽管文献记载缺乏，但许多专家认为主要是由于早期CRC的诊断得到改善，加强随访，从而提高了患者的生存，BM的发生率可能会随着时间的推移而增加，。在一项包括有罕见部位转移的CRC患者的研究中，Sundermeyer等假设，早期诊断和增加mCRC管理的现有积极系统性治疗方法可以提高生存率，因此可能促进以前疾病隐匿部位的发展（the early diagnosis and increasing numbers of available active systemic therapies for mCRC management improves survival andmight therefore foster the development of previously occult sites ofdiseas e）。有趣的是，他们的数据表明骨转移的发生率与基于伊立替康或奥沙利铂治疗周期的增加之间存在相关性，因为这些患者的寿命更长（their data indicated a correlation between the incidence of bone metastases and the increased number irinotecan- or oxaliplatinbased cycles received, as these patients lived longer）。 其他研究表明，脑转移的真实发生率可能被低估了，特别是在21世纪前收集数据的回顾性研究中，因为肿瘤登记强调原发肿瘤的编码，而不是随后的转移。Mackenzie等的研究表明76%的CRC-BM患者无症状，并且直到症状出现才被诊断有BM，这表明随后mCRC患者人群中BM的累积发生率高于历史报道。 总之，这些数据表明，BM可能是转移性结直肠癌演变的相对早期事件，具有较晚的临床表现。事实上，CRC罕见转移部位的症状可能取决于肿瘤细胞和肿瘤微环境剩余成分之间的相互作用，包括局部特化组织、成纤维细胞、血管/淋巴管，以及最重要的免疫细胞（Indeed, the symptoms indicating the involvement of rare metastatic sites in CRC might depend on the interactions between tumor cells and the remaining components of the tumor microenvironment including local specialized tissue, fibroblasts, blood/lymphatic vessels, and most importantly immune cells.）。这可能解释了大脑中的微小病变如何在最初诊断时就出现，并在相对较长的时间内保持惰性。有类似情况的患者可能永远不会在这些部位出现临床上明显的疾病。在这种情况下，我们可以想象在颅外疾病早期，改善治疗将延长OS，从而可能增加临床上明显的BM的发生率。 结论 来自CRC的BM病变很少见，但随着mCRC患者生存期的增加，BM病变变得越来越频繁。与原发肿瘤相比，脑转移瘤表现出不同的分子模式，可能是可用药物治疗的。这就强调对脑转移瘤分子评价技术的必要性（ This emphasizes the need for molecular assessment techniques of the BM. ）。新技术，如CTCs或ctDNA技术，可能对有发生脑转移风险的CRC患者的分层和治疗选择产生巨大的影响。 总之，提高对结直肠癌患者可能发生，即使是静默的（silent），脑转移（BM）的认识，对那些有发生这种罕见转移的风险的人进行监测，可能会带来更早的发现和治疗。脑转移瘤患者应纳入临床试验，以更好地确定有效的治疗方法，最终改善这些患者的预后。 |
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