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错配基因修复 MMR 状态在结直肠癌个体化治疗中作用

2016-11-15  网mn

最新出炉的第一版《中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识》,共识结合国外经验、中国国情以及专家委员会的建议,将目前诊治过程中无巨大争议之处提出清晰的推荐方案;存在很大争议的地方,列出不同方案的参考及来源,提出个别或数个适合中国患者的推荐方案。对直肠癌的诊断、分期、治疗、评估及随访作了推荐,为临床医生的诊治提供参考。



2016年10月28日至30日,全国大肠癌学术大会在上海召开。会中发布了由中国抗癌协会大肠癌专业委员会编写的《中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识》(以下简称“共识”)。


其中共识第17条专门将与病理相关的MMR和MSI单独列出:


局部进展期直肠癌推荐建立标准化模块的病理报告模式,包含对标本的大体描述、镜下分级及分型、切缘情况(上下切缘及环切缘)、淋巴结情况等;并报告病理学分期。对接受新辅助放化疗的病例,除报告病理学分期外,需要对肿瘤退缩情况进行TRG分级。对有条件的单位可以选择性报告微卫星不稳定(MSI)、错配修复基因表达情况(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)和分子病理检测KARS,NRAS及BRAF基因状态。

CRC 治疗中MMR状态的预测作用,本文按照结直肠癌的各类化疗及靶向治疗的方案进行分别讨论。

 



1.化疗药物

 

1)氟尿嘧啶

 

含氟尿嘧啶的辅助化疗是部分II期和IIICRC术后的标准治疗,医师通常选择静脉5-FU或口服卡培他滨与其它药物联合提高治疗反应率(RR)。多数研究认为dMMR CRC采用5-FU治疗获益很少,Carethers报道HCT116MLH1缺陷)与pMMR细胞相比,对5-FU的耐药性增加18倍,转入MLH1基因后,HCT1165-FU治疗遂敏感,另一项研究也证实了HCT116HEC59MSH2缺陷子宫内膜腺癌)存在同样结果。

 

5-FU的活性代谢产物5FdUTP 插入DNA后形成的DNA配误不能被dMMR细胞识别,导致耐药,一旦MMR缺陷修复,5-FU耐药逆转,大量临床数据证实含5-FU辅助化疗对dMMR CRC无效,不过也有研究得出相反结果,可能与CRC患者年龄双峰分布、研究较小、肿瘤分期不同以及含氟脲嘧啶方案不同有关。

 

2)铂剂

 

铂剂如卡铂、顺铂和奥沙利铂在肿瘤化疗中发挥重要作用,药物通过形成DNA加合物杀死癌细胞,但耐药限制了铂剂应用。dMMR细胞HCT116HEC59对顺铂和卡铂耐药,有研究显示正常状态下铂剂能干扰MMR系统,中止受损DNA修复,致癌细胞凋亡;MMR缺陷时,虽有铂剂诱导DNA损害,但癌细胞仍能在DNA受损状态下增殖。所以dMMRCRC对顺铂和卡铂耐药的主要决定因素。

 

不过MMR缺陷似乎并不影响奥沙利铂的作用,奥沙利铂与5-FU联合治疗获益与MMR状态无关,甚至有研究显示奥沙利铂能恢复IIIdMMR CRCs辅助化疗的有效性,增加无病生存(DFS)。dMMR CRC细胞对奥沙利铂敏感是因为奥沙利铂的1,2-环己二胺(DACH)配体能预防MMR复合物与DNA加合物结合,使受损DNA无法修复,进而凋亡。

 

3)拓朴异构酶抑制剂

 

喜树碱(CPT)及其衍生物伊立替康(CPT-11)是拓朴异构酶I抑制剂,先诱导DNA单链断裂,进而持续DNA双链断裂(DSB),最后细胞凋亡。CPT-11通常用于转移性CRC治疗(mCRC),MMR状态与CRCCPT-11治疗反应间的关系一直有争议。

 

研究显示dMMR CRC肿瘤对CPT-11治疗更敏感,而pMMR系统则可能抑制CPT-11诱导凋亡,因此MMR状态可能是mCRC CPT-11治疗效果的预测标志。敏感原因如下:dMMRCPT-11诱导的DSB不能修复,肿瘤细胞凋亡;dMMR CRC细胞中DSB修复基因如MRE11A hRAD50会发生继发突变,这可能会进一步改善CPT-11有效性。

 

不过也有研究显示dMMR CRC细胞对喜树碱衍生物耐药,这可能是检测方法不同造成,总体来说MMR状态和CPT-11治疗有效性之间关系的结论不一致,原因源于研究多为小型、回顾性、非随机、偏倚和不同的含CPT-11方案,例如CPT-11经常与5-FU联合,而dMMR细胞对5-FU耐药。因此需要更多研究证实dMMR肿瘤中CPT-11的有效性,以指导个体化治疗。

 

4)烷化剂

 

烷化剂包括甲基-亚硝基胍(MNU)、甲基-硝基-亚硝基胍(MNNG)、甲基苄肼和替莫唑胺,它们诱导DNA加合物,如O6甲基鸟嘌呤(O6-MeG),O6甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)能切除致癌的O6-MeG DNA加合物,是烷化剂治疗获益标志物。

 

体外研究显示CRC对烷化剂治疗反应中,MMR系统发挥中枢作用,dMMR细胞株HCT116MNNG耐药,当MMR缺陷修正后耐药现象逆转,可能机制是烷化剂治疗后正常MMR系统是G2捕获所必需,dMMR肿瘤细胞无此功能;而且MMR蛋白能识别致命性DNA加合物,然后启动凋亡。

 

总之对烷化剂敏感可能需要同时有MGMT表达和有功能的MMR系统。目前很少有临床研究描述dMMRCRC烷化剂治疗中的作用,替莫唑胺的一项研究发现5pMMR CRC患者部分缓解(PR),83% dMMR CRC患者为进展性疾病,说明充足的MMR系统为替莫唑胺治疗反应所必需。

 

2.靶向治疗

 

(1)靶向EGFR

 

EGFRCRC发生和转移相关,西妥昔单抗和帕尼单抗靶向EGFR可用于治疗mCRCKRASBRAF突变是EGFR靶向治疗疗效不佳标志。已有研究证实BRAF突变与dMMR CRCs明显相关,特别是散发dMMR肿瘤,34%dMMR CRCs具有BRAF突变,多数同时有MLH1启动子过甲基化,只有12% pMMR CRC具有BRAF突变。dMMR mCRC肿瘤是否能从抗EGFR治疗中获益值得进一步探讨。

 

(2)靶向VEGF治疗

 

VEGF在肿瘤进展和转移中发挥作用。VEGF-A抑制树突细胞(DCs)和T细胞成熟,改变DCs功能,导致肿瘤相关免疫抑制,此外还能直接诱导调节T细胞(Tregs)增殖,阻滞VEGF-A能阻止Tregs累积。贝伐单抗与化疗联合治疗mCRC有效,II/IIIdMMR CRCpMMR CRC生存获益更多,研究还发现dMMR CRC具有较高VEGF-A水平。上述研究表明VEGF个体化治疗很有前景。

 

3)免疫节点抑制剂:PD-1抗体

 

dMMR CRC突变明显,表达大量新抗原,诱导免疫微环境,表现为大量肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。dMMR肿瘤能逃避免疫破坏,主要源于多种免疫节点蛋白表达增加,如PD-1PD-L1 PD-L2CTLA-4 LAG-3 IDO。免疫节点抑制剂(ICIs)抗PD-1抗体(纳武单抗和帕姆布罗珠单抗)和抗PD-L1单抗(MPDL3280AMedi4736BMS-936559)用于恢复T细胞活性,治疗肿瘤。

 

研究证实dMMR状态能预测mCRC患者是否可从抗PD-1治疗获益,pMMR mCRC患者不应抗PD-1治疗,因为完全缺乏客观反应。抗PD-1抗体纳武单抗在ImCRC治疗中未显示明显活性,只有一名dMMR、肿瘤PD-L1阳性患者获得完全治疗反应。II期研究则证实dMMR CRC患者的免疫相关客观反应率和无进展生存率明显优于pMMR CRC患者,因此FDA批准帕姆布罗珠单抗治疗转移难治dMMR CRC

 

dMMR CRC可以获益于免疫节点阻滞治疗,因其在局部免疫微环境中高表达节点蛋白和明显的T细胞反应,诱导大量新抗原产生。然而只有3%6%mCRCsdMMR表型,因此适合此种治疗人群很小,不过抗PD-1治疗能否用于更早期的CRC患者值得进一步探讨。

 

CRCMMR 状态的预后作用

 

1.早期CRCMMR 状态的预后作用

 

充分证据显示II/IIIdMMR CRC临床结果优于pMMR CRC,有研究报道dMMR CRC患者的5DFSOS优于pMMR CRC患者,而且dMMR预后作用在II期中较III期更明显。dMMR CRC患者预后更佳可能与肿瘤微环境中的TILs驱动较强的免疫反应有关。此外有研究证实dMMR CRCVEGF水平较低,可能部分解释了dMMR CRC预后更佳的原因。

 

2.mCRCMMR 状态的预后作用

 

dMMR mCRC的患者很少,影响对其预后作用评估。现有研究表明dMMRmCRC中没有预后作用,与mCRC患者生存无关,与mCRC中总治疗反应率、PFSOS无关,dMMR mCRCpMMR mCRC的结果无差别,甚至dMMR mCRCPFSOS缩短,BRAF V600E突变与dMMR mCRC预后差相关。

 

结语与展望

 

尽管TNM分期仍是CRC预后和指导治疗的关键,不过仍有许多非分期依赖因素可用于预后和治疗判断,CRC分子特征是快速进展肿瘤个体化治疗的基础,其中很重要的一个因素就是dMMR状态,它具有预后和治疗反应预测作用,有助于医师合理使用药物,但MMR系统和药物敏感性间关系的研究多有争议,值得进一步探讨。将dMMR与其它预测预后因子联合可能会更精准的指导CRC个体化治疗。

 

总之dMMRCRC治疗中起到重要作用,更好地理解其分子途径是研发新药、选择合理治疗的重要依据,个体化治疗是CRC治疗的趋势,虽长路漫漫,但前景广阔。



转自《肿瘤资讯》




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