 在对抗时间流逝这条路上，可喜生物医学不断发展，诞生了许许多多的抗老新科技，既有“几针消除衰老的天价针”，也有乍看寻常普通的生活作息方式调整。在这些品类繁多的方法中，要问什么是当下最简单有效的抗衰延寿良方，那还真得算是——少吃点。 但，有益于延年益寿的“少吃”可不是简单的“节食”，饿到两眼发昏，而是在满足身体每日所需营养物质前提下，开展的科学“热量限制”（Calorie Restriction, CR）。 近年来，关于CR的新研究可谓层出不穷，就在昨日（5月5日），来自德克萨斯大学西南医学中心的学者们再次证实，在控制热量摄入前提下，规划进食时间，可助雄性小鼠最长延寿35%[1]。 本项研究“Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice”，发表于全球顶级科学杂志Science。   CR改善基因、代谢与外在表现， 你还要海吃湖喝吗？ 为了同时探究CR与进食时间对小鼠衰老过程的影响，自小鼠幼年起，研究人员们便对其进行六种不同模式喂养，包括随意进食、在睡眠时间（白日）或活动时间（夜间）2小时CR饮食、12小时CR饮食（日或夜）以及单纯的CR饮食。  图注：试验中六组小鼠的饮食模式 当小鼠不受限制、随意进食时，肝脏内大量基因（2599个，占表达基因的18.6%）表达呈现出衰老相关特征：与炎症高度相关基因被显著上调，而关乎代谢过程的重要基因则表达下降。 例如，表达发生显著差异的基因Cd36与Pparg，前者是一种多功能糖蛋白，调控着机体脂质稳态和免疫反应[2]，而后者作为关键转录因子（过氧化物酶体增殖物激活受体γ），与免疫衰老息息相关[3, 4]。随意喂养下，小鼠体内两种基因被显著上调，能量感知与免疫系统稳态被打破。  图注：随意进食的小鼠肝脏基因表达呈现出衰老特征 幸运的是，这些随衰老到来的变化，都可以被CR相关的饮食策略所逆转。相比随意进食小鼠衰老中的基因差异（约18%），仅需采用单纯CR策略，便能轻松“拨回”将近一半（下降到10%）。若是再辅以限制进食时间，则原本因衰老改变的数千种基因，即可多数“幸免遇难”，尤其是夜间2小时CR组，小鼠们仅剩4%的基因表达差异。  图注：六种喂养条件下， 小鼠随衰老的差异基因表达比较 最终，与随意进食组相比，在老年时期，所有CR策略都明显改善了小鼠胰岛素敏感性，有效维持了葡萄糖稳态，研究人员们推测，可能与CR调控了机体GLP-1（胰高血糖素样肽1）的分泌有关[5]。  图注：采用CR相关饮食策略的小鼠， 胰岛素敏感性被显著改善 得益于诸多代谢改善，小鼠衰老过程中保持了相对稳定的体重，这意味着，年轻鼠能通过CR将体重控制在健康范围内，而老年鼠肌肉流失现象被逆转，更可能拥有正常的活动能力。  图注：实验全程六组小鼠的平均体重变化情况 事实也确实如此，18个月大后，在所有喂养条件下，小鼠每日活动水平与寿命之间存在明显正相关，正常的运动能力让老年小鼠生活得更健康。  图注：小鼠每日总活动量与寿命之间的关系  CR联合昼夜节律调控效果更佳， 可最长延寿35% 内在代谢稳态被呵护有加，外部运动表现又老来风发，“延年益寿”自然是顺理成章。相比随意“大吃大喝”的小鼠，终生“恪守”CR的小鼠寿命被显著延长10%，若再合理规划下饮食时间，仅在小鼠主要活动的夜间限时进食，便可收获延寿35%的绝佳效果。  图注：热量限制+间歇性进食，显著延长了小鼠的寿命 “热量限制显著延长生物体寿命”，时光派的老读者们绝对不会陌生，我们习惯称为抗衰饮食“金标准”的CR，是顶刊研究赞誉的“已知最强抗衰干预措施”[6]，也是业内“风向标”人物哈佛教授大卫.辛克莱赞不绝口的心头好——“让啮齿动物更年轻健康，长寿基因都得靠它激活”，并同时身体力行热情实践[7]。 但此外，研究发现的限时进食对CR的额外增益效果，会是巧合吗？ 其实，早在2021年一项刊登于Nature Metabolism的研究就已发现，比起单纯CR，“何时吃”更关键，“CR+禁食”对衰老相关的昼夜节律与胰岛素信号变化有很好的改善作用[8]。 而本次研究通过进一步分析，更是发现，对于习惯“昼伏夜出”的小鼠而言，在主要的活动时间（夜晚）里限量摄食，不仅维持了昼夜节律调控中关键基因的波动规律，更能恢复其因衰老导致的表达量下降。 而相较之下，若是在小鼠“爱打瞌睡”的白天让其进食，不仅会影响正常睡眠，还可能干扰小鼠的生物钟节律。这可能就是为何吃等量相同食物，晚上进食的小鼠活得更长的原因（夜间2小时CR寿命为1068天，白天2小时CR寿命为959天，存在显著差异）。 图注：小鼠在主要活动时间段摄食能够更好恢复年轻态的昼夜节律 时光派点评 “在控制每日总热量摄入前提下，依据生物体昼夜节律，在主要活动时间里限时进食”，在此，笔者将研究核心为大家进行归纳。 除此之外，研究中还有一个发现同样值得被关注——小鼠2小时CR饮食与12小时CR饮食带来的延寿效果无明显差异。这对于我们实际应用起来，可谓意义重大，毕竟咱们日常生活中，若是让咱早餐吃下每日所需的全部食物，随后开展禁食，还得长此以往一直坚持，并不容易实现。 作为研究的主导者之一Joseph S Takahashi，他声称已经将自己的进食时间限制在12小时内。那么，咱们不如就也从限制12小时内，甚至8小时内，吃完东西、拒绝夜宵，开始我们的长寿人生吧。 本研究通讯作者为德克萨斯大学西南医学中心Joseph S Takahashi研究员与Carla B Green教授，Victoria Acosta-Rodríguez为第一作者。研究得到了NIH、德克萨斯大学西南医学中心霍华德休斯医学研究所等支持。 —— TIMEPIE —— 参考文献 [1] Acosta-Rodríguez, V., Rijo-Ferreira, F., Izumo, M., Xu, P., Wight-Carter, M., Green, C. B., & Takahashi, J. S. (2022). Circadian alignment of early onset caloric restriction promotes longevity in male C57BL/6J mice. Science (New York, N.Y.), . Advance online publication. https:///10.1126/science.abk0297 [2] Silverstein, R. L., & Febbraio, M. (2009). CD36, a scavenger receptor involved in immunity, metabolism, angiogenesis, and behavior. Science signaling, 2(72), re3. https:///10.1126/scisignal.272re3 [3] Argmann, C., Dobrin, R., Heikkinen, S., Auburtin, A., Pouilly, L., Cock, T. A., Koutnikova, H., Zhu, J., Schadt, E. E., & Auwerx, J. (2009). Ppargamma2 is a key driver of longevity in the mouse. PLoS genetics, 5(12), e1000752. https:///10.1371/journal.pgen.1000752 [4] Ernszt, D., Banfai, K., Kellermayer, Z., Pap, A., Lord, J. M., Pongracz, J. E., & Kvell, K. (2017). PPARgamma Deficiency Counteracts Thymic Senescence. Frontiers in immunology, 8, 1515. https:///10.3389/fimmu.2017.01515 [5] Andersen, A., Lund, A., Knop, F. K., & Vilsbøll, T. (2018). Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nature reviews. Endocrinology, 14(7), 390–403. https:///10.1038/s41574-018-0016-2 [6] Mattison, J. A., Colman, R. J., Beasley, T. M., Allison, D. B., Kemnitz, J. W., Roth, G. S., Ingram, D. K., Weindruch, R., de Cabo, R., & Anderson, R. M. (2017). Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nature communications, 8, 14063. https:///10.1038/ncomms14063 [7] https:///blog/get-hungry-out-of-breath-and-a-little-cold/ [8] Pak, H. H., Haws, S. A., Green, C. L., Koller, M., Lavarias, M. T., Richardson, N. E., Yang, S. E., Dumas, S. N., Sonsalla, M., Bray, L., Johnson, M., Barnes, S., Darley-Usmar, V., Zhang, J., Yen, C. E., Denu, J. M., & Lamming, D. W. (2021). Fasting drives the metabolic, molecular and geroprotective effects of a calorie-restricted diet in mice. Nature metabolism, 3(10), 1327–1341. https:///10.1038/s42255-021-00466-9 |
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