【原】【药化】北京化工大学谭嘉靖课题组Coordination chemistry reviews：氘代醛合成方法研究进展

    

氘元素因其良好的化学稳定性和示踪性，广泛应用于生命科学、环境科学、食品安全、药物研发等各领域。氘代标记技术是用于解析反应机理和跟踪物质代谢途径的重要研究工具。近期，氘代策略在药物化学领域中的应用也呈现出指数型的增长。在药物分子中引入氘原子，通常能够在不损失活性的前提下，延长药物代谢的半衰期，从而降低药物的用量，减少毒性代谢物的生成甚至减轻药物不良反应。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市了首个氘代药物替硝苯那嗪（deutetrabenazine），开创了氘代药物市场的先河。2020年，国家药品监督管理局（NMPA）也在优先审评后，批准了该药进口和在中国上市。

醛类化合物在合成方面具有巨大的通用性，是一类重要的有机合成砌块。其可通过简单的化学转化得到结构多样的结构单元。相应的，氘代醛可作为理想的氘代合成单元，用于构建更为复杂的氘代先导化合物，从而加快药物研发进程。氘代药物在制药行业的需求日益增加，极大地推动了氘代合成方法学的快速发展，在过去几年中已有许多合成策略被报道，能够以良好的氘代率与收率实现多种类型氘代醛的合成。

基于此，北京化工大学化学学院的谭嘉靖课题组在Coordination chemistry reviews上发表了题为 “Advances in C₁-deuterated aldehyde synthesis” 的综述文章（DOI: 10.1016/j.ccr.2022.214525）。该综述着眼于该领域近年来的最新研究成果，重点分析了各类合成策略的反应设计、作用机制以及底物适用范围，旨在对这一具有前瞻性的领域进行及时而全面的概述。

图1：氘代醛合成方法总结（来源：Coordination chemistry reviews）

文献调研显示：目前氘代醛的合成主要依赖于芳基卤化物的还原羰基化反应及醛同外部氘源的直接氢-氘交换反应。相应的合成策略可大致分为以下3类：（1）过渡金属催化；（2）光催化；（3）氮杂卡宾催化。本文主要从此三个方面对氘代醛的合成方法进行系统综述，详细阐述了反应方法和合成应用。

 

1）过渡金属催化氘代醛合成方法

本文首先讨论了过渡金属催化的氘代醛合成方法。目前已报道的方法主要利用羰基插入反应以及氢-氘交换策略等，能够以较高的产率和良好的氘代率从卤苯或芳香醛等出发合成氘代醛。

式1：过渡金属催化合成方法概览

（来源：Coordination chemistry reviews）

2）光催化氘代醛合成方法

光催化策略是这一领域近年来的主要研究方向之一。2019年，南京大学谢劲课题组利用可见光催化与膦自由基的协同作用，以氘水为廉价氘源，实现了多种脂肪族、芳香族羧酸的脱氧氘代反应。2020年，南开大学汪清民课题组将光催化剂TBADT与有机小分子硫醇催化剂结合起来，实现了多种醛类化合物的高选择性氘代反应。新加坡国立大学吴杰课题组在同一时期也报道了类似的基于TBADT催化的光化学策略。这些研究进展充分显示此策略具有条件温和、化学选择性高、官能团耐受性好、底物范围广等特点，是对过渡金属催化方法的有效补充。过渡金属光催化剂与有机小分子光催化剂都可以催化直接氘代反应，这为潜在的应用提供了丰富的选择。作者相信随着光源和光反应器技术的不断进步，最终会将此类光化学方法由实验室规模扩大到工业生产应用。

式2：光催化合成方法概览

（来源：Coordination chemistry reviews）

3）NHC催化氘代醛合成方法

除过渡金属催化和光催化外，基于N-杂环卡宾（NHC）的有机小分子催化方法也已被广泛用于解决这一合成难题。此类策略可以直接进行醛底物的氘代，且多数可应用于药物分子及天然产物的后期修饰。本章节还介绍了一例基于酶催化的合成方法，通过对ThDP依赖性酶（其辅因子含有NHC核心骨架）的催化空腔进行合理设计，从而构建了一个生物催化合成氘代醛的平台化方法。与经典的过渡金属催化剂相比，有机小分子催化剂通常对空气和水较为稳定。然而，迄今为止，有机小分子催化在工业生产过程中的实际应用仍相对有限，急需系统且深入的工艺研究。

式3：NHC催化合成方法概览

（来源：Coordination chemistry reviews）

4）其它氘代醛合成方法

本文还对氘代醛的其他当量合成方法进展进行了介绍。

式4：其它当量合成方法概览

（来源：Coordination chemistry reviews）

最后，在对上述研究进展概括总结的基础上，作者提出了该领域仍然存在的一些挑战（也是未来的发展方向）。例如：（1）目前几乎所有的合成案例都没有扩展到商业应用，为此化学家必须不断激发合成方法的规模化潜能，以缩短由学术研究向工业应用转型所需的滞后时间。未来工业界和学术界之间还须不断深化合作，协同推动此领域发展。（2）精准合成是学术研究与工业应用共同追求的目标，因此未来的研究需要深入了解催化剂的机理与构效关系，这对优化反应条件或是发现正确的催化体系都是至关重要的。（3）电化学或酶化学等交叉学科的发展可能会加速全新反应模式的开发，改善挑战性的底物的合成效率，实现多样的氘代醛的合成。

团队相信，围绕“氘代醛合成”这一新兴主题的研究热度必将在未来几年持续升温。希望本篇综述能成为科研工作者进入这一研究领域的切入点，并继续激发该领域的创造性发展和实际应用，为开发更加经济、高效、便捷及绿色的氘代醛合成方法提供有益的参考。