奇怪的风湿免疫病系列（59）丨消失的免疫球蛋白

消失的免疫球蛋白

奇怪系列59

病史介绍

1. 患者，男，39岁。

2. 患者因“反复低钾、低钙10余年”于2021年6月入我院内分泌科就诊，入院时患者有口干、夜尿增多表现，偶有左膝关节肿痛，自行予以艾灸和保暖后症状缓解，余关节无特殊不适。否认眼干、进食干性食物用水送服、牙齿片状脱落、反复腮腺肿大，否认脱发、光过敏、反复口腔溃疡，否认抗病毒药物等特殊药物、食物服用病史。否认家族病病史。

入院查肾小管功能提示：β-N-乙酰葡萄糖苷酶 52.3 U/L（正常范围：0.3-12.0 U/L），尿α1微球蛋白 76.33 mg/L（正常范围：0-12 mg/L），尿渗透压228 mOsm/kgH20（正常范围：600～1200 mOsm/kgH20），提示肾小管功能受损，患者拒绝进一步完善皮质醇、醛固酮等内分泌激素测定，但查得免疫球蛋白提示：IgA＜0.265 g/L（正常值范围：0.7-4.0 g/L），IgG ＜0.073 g/L（正常值范围：7.0-16 g/L），IgM ＜0.181 g/L（正常值范围：0.4-2.3 g/L）。HIV、甲功、抗核抗体、抗核抗体谱、自身抗体两项、血管炎抗体谱、抗磷脂抗体谱、类风关抗体谱均为阴性。甲状腺彩超：1、甲状腺未见异常，TI-RADS分类 1；2、左侧颈部Ⅳ区淋巴结肿大，随诊。腹部彩超：1、脾偏大；2、肝、胆、胰、肾未见异常。因患者有口干、肾小管功能异常、多种免疫球蛋白减低，请我科会诊。

3. 我科会诊翻阅患者病历及再次仔细询问患者病史，发现新增如下病史：

① 患者自诉自幼就有反复感冒、发烧病史，疫苗注射后效果不佳。

② 10年前曾因血小板减少于重医附一院就诊（具体诊疗不详），现随访血小板已正常。

③ 患者有反复腹泻、腹痛病史10余年。2018年10月30日我院肠镜提示回盲瓣炎，病理提示上皮下较多淋巴细胞浸润（无组化结果）。2019年2月6日因“反复腹泻、腹痛病史10余年，加重半年”于我院消化科住院，住院期间查免疫球蛋白提示：IgA 0.15 g/L（正常值范围：0.7-4.0 g/L），IgG 2.04 g/L（正常值范围：7.0-16 g/L），IgM 0.11 g/L（正常值范围：0.4-2.3 g/L），胃镜提示食管多发粘膜缺损慢性非萎缩性胃窦炎，胶囊肠镜提示小肠粘膜绒毛稀疏、短小，大便培养提示C群沙门菌。抗核抗体、抗核抗体谱、自身抗体两项、血管炎抗体谱、抗磷脂抗体谱、类风关抗体谱均为阴性。予以抗感染治疗，并于2019年2月13日-2月18日输注丙种球蛋白2.5 g/d后，好转出院。

胃镜提示食管多发粘膜缺损（箭头处）

④ 2018年5月、2020年9月均因“反复咳嗽、咳痰、发热”于我院呼吸科住院。2018年5月呼吸科住院期间查得免疫球蛋白提示：IgA 0.10 g/L（正常值范围：0.7-4.0 g/L），IgG 5.34 g/L（正常值范围：7.0-16 g/L），IgM 0.10 g/L（正常值范围：0.4-2.3 g/L）。两次住院期间胸部CT均提示肺部感染、支气管扩张，两次住院痰培养分别为铜绿假单胞菌、肺炎链球菌。曾于2018年5月25日至5月27日予以丙种球蛋白10 g/d治疗。

2018.5.22与2020.09.13胸部CT

（右肺肺部感染及左肺支气管扩张）

⑤ 2020年7月31日因咳嗽，于重医附三院诊断为：咽部念珠菌感染。

总结病史

患者青年男性，自幼对疫苗接种反应性差，既往有血小板减少病史，以长期反复感染、反复腹泻、电解质紊乱为主要临床表现，实验室及影像学检查提示：免疫球蛋白明显减低、肾小管功能受损、胃肠道粘膜缺损，回盲部粘膜病理提示淋巴细胞浸润，自身抗体检测均为阴性，静脉滴注免疫球蛋白治疗有效。

考虑诊断

1. 普通变异型免疫缺陷病？

2. 肾小管功能异常原因待查：成人普通变异型免疫缺陷病累及肾脏？自身免疫性疾病累及肾脏？其他?

知识小结

普通变异型免疫缺陷病（common variable immune deficiency, CVID）是原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency, PID）中较为常见的一种。CVID患者以IgG明显减少（多数＜5 g/L），伴或不伴IgA、IgM降低为特征，伴有B细胞转换受损及外周CD21+B细胞减少，部分CVID患者也表现出T细胞功能障碍。该病临床表现多种多样，包括反复感染、自身免疫性疾病和恶性肿瘤等。

1.流行病学：

CVID发病率约为1/10000-1/50000之间，男女发病率无明显差异，但男性患者发病年龄和诊断时间早于女性患者。CVID可在任何年龄发病，通常第一个十年和第三个十年是发病的高峰期，但CVID患者常因漏诊、误诊导致诊断延迟约6-8年。

2.发病机制：

CVID发病机制尚不清楚，但研究发现约8%-10%的CVID患者有TNFRSF13B基因突变，该基因编码穿膜蛋白活化物（transmembrane activator and CAML interactor, TACI）,对促进B细胞分化成熟至关重要，该基因突变将直接影响B细胞成熟。除此之外，还包括如TNFRSF13C（编码BAFF-R）、TNFRSF12（编码TWEAK）等基因突变。然而单基因突变仅能解释部分患者发病原因，CVID遗传机制可能还与多基因遗传、环境因素以及表观遗传等有关。CVID患者中也常见T细胞、DC细胞数目及功能缺陷；并且naïve T细胞及调节T细胞数目减少、Th1细胞及滤泡辅助T细胞数目增多的CVID患者更易合并自身免疫性疾病。CVID患者巨噬细胞产生氧自由基的能力大大增加，这与肿瘤、自身免疫性疾病发生密切相关1。

3.临床表现：

3.1感染：

感染是CVID患者最常见的临床表现，常累及呼吸道（包括上呼吸道及下呼吸道）、消化道等。上呼吸道感染以复发性鼻窦炎多见，下呼吸道感染可表现为肺脓肿、支气管炎、肺间质性改变等。病原体多样，细菌主要以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌以及金黄色葡萄球菌常见；病毒主要以鼻病毒、单纯疱疹病毒常见。而肺孢子菌及巨细胞病毒感染更常见于CVID合并CD4+T细胞数目低下的患者。CVID患者因反复消化道感染，可出现急性或者慢性腹泻，病原体多为空肠弯曲杆菌、沙门氏菌、贾第鞭毛虫等，这与患者血清低IgA水平相关。反复消化道感染可使胃肠道绒毛萎缩、缺失。慢性腹泻可导致患者出现营养不良、体重下降。

3.2非感染临床表现：

3.2.1自身免疫性疾病：

自身免疫性疾病是CVID患者最常见的非感染性临床表现，发病率约20-30 %，其中自身免疫性血细胞减少最常见（包括特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血），还可以合并类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆汁性胆管炎、Grave’s病以及1型糖尿病等。

3.2.2肺部：

可表现为支气管扩张、阻塞性肺疾病、肉芽肿淋巴细胞性间质性肺炎（granulomatous lymphocytic interstitial lung disease，GLILD）、机化性肺炎、粘膜相关性淋巴瘤等。消化道：可表现为慢性萎缩性胃炎、消化道实体肿瘤、淋巴瘤以及炎性肠病，其次，CVID患者可出现肝功异常，常见ALP升高，肝脏病理学改变为结节性再生性增生。

CVID患者肺部改变(A):支气管扩张；(B):GLILD²

 CVID患者小肠粘膜病理：

肠绒毛萎缩、隐窝结构破坏及细胞坏死³

3.2.3 肿瘤

CVID患者可伴发肿瘤性病变，血液系统肿瘤及实体肿瘤均可发生，常见肿瘤为非霍奇金淋巴瘤、胃癌，其发病机制可能与慢性EB病毒及幽门螺杆菌感染相关。

CVID临床表现及评估方法⁴

实验室检查：

多表现为血清中免疫球蛋白总量减少，若合并自身免疫性疾病，可出现自身抗体阳性。累及器官及系统，需进一步通过胸腹部CT及组织病理活检等检查进一步评估病情。

诊断：

目前对于CVID的诊断国际上尚未达成共识，目前应用较广泛的诊断标准包括，2019年欧洲免疫缺陷协会（European Society of Immune Deficiency, ESID）诊断标准及2016年国际专家共识（International Consensus Document, ICON）诊断标准。

2019年ESID提出的CVID诊断标准

鉴别诊断：

由于多种原因均可导致低免疫球蛋白血症，因此CVID鉴别诊断至关重要。需与以下几种病因相鉴别：1）药物：糖皮质激素、金制剂、利妥昔单抗等；2）基因病：常染色体隐性遗传严重免疫缺陷病、X连锁无丙种球蛋白血症、X连锁淋巴组织增生性疾病；3）染色体异常：染色体18q综合征、22单体综合征；4）感染：HIV感染、先天性风疹病毒感染、EBV病毒感染；5）恶性肿瘤：慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤；6）其他：肾病综合征、严重烧伤、蛋白丢失性肠病等。

治疗及预后：

CVID缺乏特异性治疗手段，对于反复感染的患者，免疫球蛋白替代治疗仍为重要方法。建议静脉免疫球蛋白注射起始剂量为每月0.4-0.5 g/kg，皮下注射起始剂量为每月0.4-0.6 g/kg，对于存在支气管扩张、肠道疾病、脾大的患者可给予更高剂量。但对于CVID中非感染性疾病，包括自身免疫性疾病、恶性肿瘤等，免疫球蛋白替代治疗没有确切疗效，对于CVID合并自身免疫性疾病的患者，需予以糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂（如阿巴西普、英夫利昔单抗、利妥昔单抗）治疗。对于CVID合并恶性肿瘤患者，则予以化疗或者造血干细胞抑制。

近年来，由于上述治疗手段，CVID患者死亡率由29%将至15%，目前患者主要死亡原因为重症感染及恶性肿瘤。

Back to the patient

根据2019年ESID提出的CVID诊断标准，该患者有自幼对疫苗反应性差、反复感染、长期多种免疫球蛋白明显下降，需考虑有无CVID可能，但仍需除外其他原因导致的低免疫球蛋白血症。下一步需对患者进行基因测序、病毒学筛查及血液系统肿瘤筛查进一步评估病情。

对于患者肾小管受损方面，由于患者有口干、CVID尚不除外，因此需进一步筛查患者有无自身免疫性疾病（如：干燥综合征）。值得提出的是，虽然该患者自身抗体均为阴性，但由于患者存在特殊的免疫异常背景，因此单靠自身抗体诊断自身免疫性疾病尚局限，组织病理学检查则尤为重要（包括唇腺活检、肾脏活检）⁵。

CVID累及肾脏十分少见，目前多为个案报道，主要表现为间质性肾炎、肉芽肿性肾病、肾小球肾炎。2018年曾有文章报道了12例CVID患者肾脏功能方面评估，发现其肾小管功能异常，主要表现为尿液浓缩及酸化能力受损⁶。因此，肾脏穿刺活检可进一步评估患者肾脏情况。

总结

CVID主要临床表现为反复感染、自身免疫性疾病、肉芽肿性疾病及恶性肿瘤。由于临床医生认识不足，常因漏诊、误诊导致延迟诊断。B细胞、T细胞、树突状细胞以及巨噬细胞的异常均与CVID发病机制有关。免疫球蛋白替代治疗是CVID患者重要的治疗方案，其预后主要决定于患者的并发症情况。本例病人考虑诊断CVID，下一步需通过基因测序、病理活检等手段进一步评估。

参考文献

 | 唐   琳