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1.PRRs（免疫模式识别受体）基础知识汇总 2.REVIEWS文献内容速览 3.思路扩展： 靶向PRRs 炎症小体 肿瘤免疫原性死亡 免疫系统在塑造癌症方面发挥关键作用，虽然我们开发出了免疫检查点抑制剂（ICBs）进行免疫治疗。但是ICBs在多种癌症中的治疗效果不同。相比之下，先天性免疫在癌症中的临床应用还没有得到广泛开发。在过去的二十年里，天然免疫模式识别受体(PRRs)成为微生物感染和宿主组织损伤的免疫反应的关键调节因子。最近，科学家们在许多癌症类型中都发现PRRs在调节肿瘤细胞反应方面发挥关键作用。PRRs可以在肿瘤微环境中的免疫细胞中和癌细胞中发挥作用。在下面这篇综述中1，作者提供了癌症中PRRs领域的全面概述，并探讨靶向PRRs用于药物开发的潜力和泛癌中生物标记物的发现。
在解读综述之前，我搜集了关于PRRs的基础知识以方便大家更好的理解这篇文章。模式识别受体：主要由免疫系统细胞表达的、识别微生物特定分子结构即病原相关分子模式的免疫受体。目前发现的模式识别受体可以分为6大类：一、Toll样受体家族（Toll-like receptors, TLRs）；二、识别RNA的受体家族，包括维甲酸诱导基因I样受体家族[Retinoci-acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors, RLRs），蛋白激酶R（RNA-activated protein kinase R）；四、主要识别肽聚糖的核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族(Nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors, NLRs)；膜结合的Toll样受体(TLRs)可以识别多种致病相关分子模式(PAMPs)，以及死亡或肿瘤细胞释放的损伤相关分子模式(DAMP)。胞质核苷酸结合的寡聚化结构域样受体(NLRs)NOD1和NOD2可以感知细菌的肽聚糖。C型凝集素受体Dectin 1和Mincle不仅可以感知PAMPs，还可以感知肿瘤相关的分子模式(即Galectin 9和剪接体相关蛋白130(SAP130))。这些模式识别受体通过各自的接头蛋白MyD88、RIPK2和SYK发出信号，并激活转录因子NF-κB和STAT3，协调炎性细胞因子(例如，肿瘤坏死因子和IL-6)和I型干扰素的产生，刺激炎症或非炎症过程。一些NLR，如NLRP6和NLRP12，抑制了NF-κB信号转导，抑制了炎症。内体TLRs、DNA传感器cGAS和RNA传感器RIG-I激活它们各自的接头蛋白TRIF、MyD88、STIN或MAV，并通过转录因子干扰素调节因子3(IRF3)、IRF7或NF-κB启动炎症或非炎症过程。胞质中的NLRs pyrin和黑素瘤缺乏因子-2 (AIM2) 通过接头蛋白ASC，形成炎症复合体，诱导pro-IL-1β、pro-IL-18和Gasdermin D(GSDMD)的蛋白水解。AIM2、NLRC3是NLR家族的成员，凋亡抑制蛋白(NAIPS)和ASC在肿瘤中也具有非炎症性功能（图1）。
在肥胖相关的乳腺癌中，巨噬细胞中的NLRC4 inflammasome-IL-1β轴刺激脂肪细胞释放血管内皮生长因子并促进血管生成。在结直肠癌中，NOD1激活自噬蛋白ATG16L1，上调髓系细胞中arginase 1的表达，从而导致T细胞免疫抑制。在胶质瘤中，Toll样受体2(TLR2)抑制MHC-II类分子的表达，降低小胶质细胞的抗原呈递。在肝细胞癌中，AIM2和TLR4促进Kupffer细胞的炎症。TLR4介导的炎症刺激肝细胞增殖。在肺癌中，巨噬细胞上的TLR2-TLR6异源二聚体识别细胞外基质蛋白多糖，触发肿瘤坏死因子的产生，促进转移。免疫细胞中的NLRP3 inflammasome-IL-1β轴会增加炎症、趋化因子的产生和自然杀伤(NK)细胞的抑制。在黑色素瘤中，死亡的角质细胞释放HMGB1，中性粒细胞上的TLR4可识别HMGB1，诱导炎症、血管生成和黑色素瘤细胞向内皮细胞迁移。STING识别DNA损伤并触发肿瘤促进性炎症。在植入性胸腺瘤模型中，化疗药物激活髓系抑制细胞中的cathepsin B-NLRP3-IL-1CD4轴，导致CD4+T细胞产生IL-17，并减弱化疗的抗肿瘤作用。在胰腺癌中，TLR3、TLR4、TLR7和TLR9诱导炎症和免疫抑制反应。肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)上的Dectin 1和Mincle分别识别肿瘤相关的Galectin 9和剪接体相关蛋白130(SAP130)，并在肿瘤微环境中触发MDSC的侵袭和免疫抑制。
在结直肠癌中，免疫细胞中的Toll样受体2(TLR2)、NOD1和NLRP3触发炎症，从而触发抗肿瘤活性。其他核苷酸结合的寡聚结构域样受体(NLRP6、NLRP12和NLRC3)和cGAS抑制促肿瘤信号通路。Kupffer细胞上的Dectin 2促进肿瘤细胞吞噬以减少转移。在骨髓增生异常综合征中，TLR2通过未知的机制触发造血干细胞和祖细胞(HSPC)的凋亡。在植入性黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤和/或结肠癌模型中，cGAS识别肿瘤来源的DNA，以触发STING依赖的I型干扰素和树突状细胞(DC)中炎性细胞因子的产生，树突状细胞激活自然杀伤(NK)细胞和适应性抗肿瘤免疫。STING还识别2′3′-cGAMP (由肿瘤细胞内的cGAS产生)。垂死的细胞也会释放ATP，激活P2X7R-NLRP3 inflammasome-IL-1β轴，并驱动适应性抗肿瘤免疫。Dectin 1和MS4A4A（DCs或TAMs上的）可以识别肿瘤细胞上的N-Glycans，从而导致IRF3依赖的NK激活分子(INAM)依赖于干扰素调节因子(IRF5)的表达。这增强了NK细胞的细胞间接触依赖的激活。在胰腺癌中，MyD88信号可能通过树突状细胞中的TLRs和/或IL-1细胞因子介导适应性抗肿瘤免疫。在T细胞急性淋巴细胞性白血病和T细胞淋巴瘤细胞中，STING激动剂诱导依赖于IRF3（而不依赖于I型干扰素信号，干扰素γ）的促凋亡蛋白NOXA和PUMA的表达。
在乳腺癌中，Toll样受体2(TLR2)在乳腺上皮细胞中触发MyD88-IRAK1信号，诱导细胞增殖。在结直肠癌中，TLRs在肠上皮细胞中激发多方面的促肿瘤活性，并在肠间充质细胞中激活细胞增殖。在胃癌中， STAT3上调TLR2，并激活胃上皮细胞中多个信号通路，导致抗凋亡基因上调，细胞增殖和抗凋亡的肿瘤抑制基因下调。在肝细胞癌中，TLR4触发细胞增殖并保护间质细胞免受凋亡。TLR3在肺上皮细胞中感应肿瘤来源的外泌体RNA，导致趋化因子的产生、中性粒细胞的募集和转移。在黑色素瘤中，内皮细胞上的TLR2识别肿瘤微环境中的氧化应激信号(例如，羧烷基吡咯)，导致MyD88依赖的Rac1激活，内皮细胞的迁移和血管生成。在肿瘤细胞中，NLRP3 inflammasome-IL-1β轴促进免疫抑制，而NLRP1发挥inflammasome非依赖性作用并抑制凋亡的caspase(CASPs)。在胰腺癌中，TLR2、TLR4、TLR7、TLR9和NLRP3触发了多种促肿瘤活动。在前列腺癌中，TLR2诱导内皮细胞上选择素的表达和血管生成。
在结直肠癌中，肠细胞中的Toll样受体(TLRs)和炎性小体形成模式识别受体(PRRs)激活了炎症和细胞死亡的抗肿瘤通路。这些PRRs还通过上调或移位紧密连接蛋白、促进抗菌肽的产生和粘液分泌来促进肠道屏障保护。一些核苷酸结合的寡聚结构域样受体(NLRP12，NLR家族成员，凋亡抑制蛋白(NAIPS)和NLRC3)和胞浆DNA传感器(cGAS，STING和AIM2)抑制肠细胞和/或肠道干细胞的促肿瘤信号转导通路。在胃癌中，幽门螺杆菌被胃上皮细胞中的NOD1识别，导致胃上皮细胞的炎症反应减弱。在肝细胞癌中，TLR2抑制依赖于caspase 8(CASP8)的IL-18，并阻止髓系来源的抑制细胞(MDSCs)在肿瘤微环境中的聚集。在黑色素瘤中，STING触发内皮细胞产生I型干扰素，并培养适应性抗肿瘤免疫。在一个典型的原位黑色素瘤模型中，肿瘤细胞中TLR8的激活阻止了免疫抑制代谢物cAMP的产生，cAMP可以防止T细胞衰老，并逆转肿瘤微环境中的免疫抑制。
近年来，肿瘤免疫治疗取得了巨大成功，包括抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4的免疫检查点抑制剂类药物被应用于临床。虽然这些以T细胞为基础的免疫疗法在多种肿瘤上被证明是一种有效的策略，但是其总体响应率很低。通过激活肿瘤组织中的固有免疫应答，将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，有望实现肿瘤从免疫不响应到免疫响应的转变。为此，近年来肿瘤免疫治疗的关注点逐渐向固有免疫方面转移。利用多种天然或合成的小分子、核酸或蛋白类免疫激动剂靶向PRRs能够有效激活固有免疫应答，并进一步促进抗肿瘤免疫响应。深入了解PRRs在癌症环境中的作用机制可以避免在使用激动剂或拮抗剂时无意中增强促肿瘤免疫抑制或慢性炎症。PRRs是先天免疫的关键成员，可以区分病原体相关分子模式并促进T细胞效应功能。举例来讲，TLR激动剂通过改善对外来分子的鉴定来激活免疫应答。一些TLR激动剂还可以介导IL-18的释放，激活自然杀伤(NK)细胞。干扰素基因刺激物(STING)参与免疫原性肿瘤的先天免疫识别。STING激动剂也可能促进树突状细胞(DC)和T细胞的激活。模式识别受体激动剂和抑制剂为刺激天然免疫成员参与抗肿瘤免疫策略提供了新的途径。炎症小体的概念于2005年提出，并迅速引发了很多相关的研究，为炎症和先天免疫增添了新的角度。炎症小体是一种较大的多聚体蛋白复合物，主要存在于攻击病原体的先天免疫细胞中。构成炎症小体的三个主要组分包括：1传感器 NLRs（Nod-like receptors），一种识别病原相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式（DAMP）的细胞质内模式识别受体；2称为 ASC 的衔接蛋白；3蛋白酶 caspase 效应器，水解并激活 pro-IL-1β 和 pro-IL-18。作为对细胞内PAMP的反应，一些NLR诱导多蛋白复合物的组装，即作为半胱天冬酶激活平台的炎症体，从而使促炎症介质IL-1ß和IL-18成熟。这种炎症反应称为pyroptosis（细胞焦亡）。多蛋白支架通常被描述为“典型”或“非典型”炎症体。经典炎症小体描述了包含NLRP3的炎症小体平台，ASC衔接蛋白需要招募前半胱天冬酶-1（CASP1）和caspase 1或11。经典炎症小体是研究最多、特征最明确的。非标准化的炎症小体是指除上述分子外的任何其他含有炎症体复合物的分子，也是一个好的研究方向。PRRs可以识别病原体相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）或损伤相关分子模式（damage associated molecular pattern, DAMP）的生物大分子。PAMP包括病原体入侵所带来的一系列生物大分子，如细菌表面的脂多糖、鞭毛、病毒入侵等。在这里比较有科研价值的是DAMP，尤其是肿瘤免疫原性死亡（immunogenic cell death，ICD）是指当肿瘤细胞死亡过程中，由非免疫原性转变为免疫原性启动机体产生抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞发生免疫原性死亡过程中，会伴随着相应信号分子的产生，发挥免疫调节的功能。其中，具有代表性的有钙网蛋白（CRT）、细胞损伤死亡后释放的ATP、HMGB1或者尿酸等。当PRR被DAMP激活后，能将信号能够和DC细胞表面的模式识别受体相结合，活化定位在细胞质中的IRF3、IRF7、AP-1和NF-κB等相应的转录因子，从而发挥天然免疫和适应性免疫反应的调控功能。肿瘤免疫原性死亡也是一种细胞死亡的形式，细胞死亡一直都是大家比较关注的热点。免疫系统在塑造癌症方面发挥关键作，深入了解特定PRRs在癌症环境中的作用是至关重要的。近二十年来，随着RLR样受体、NOD样受体和DNA感受器cGAS受体等多种模式识别受体被相继被报道，天然免疫在癌症的研究又掀起了一波高潮。在许多癌症类型中都发现PRRs在调节肿瘤抑制和促进肿瘤细胞反应方面发挥关键作用。所以说，从这一角度切入一定会有所收获~1. Man SM, Jenkins BJ. Context-dependent functions of pattern recognition receptors in cancer. Nat Rev Cancer Mar 30 2022.doi:10.1038/s41568-022-00462-5 .
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