支气管哮喘(哮喘)是以可逆性气流受限和气道高反应性为特征的慢性气道炎症性疾病，涉及气道炎症的细胞成分既有结构性细胞，也有循环中的炎症细胞，而且释放众多介质，它们之间的相互联系如何，与气道高反应性有何关系尚不清楚。长期以来围绕这些问题国内外开展了卓有成效的研究工作，取得了重要进展，作者在此作一简单介绍，以飨读者。
哮喘大多数起自于青少年时期，是呼吸道对变应原的一种免疫反应性炎症。抗原提呈细胞，尤其是树突状细胞(dendritic cells，DC)是获得性免疫应答的起始细胞。气道DC摄取和加工变应原后逐渐成熟，并表达趋化因子受体，使之归巢至引流淋巴结T细胞区，同时表达共刺激分子，并以主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ和MHCⅡ限定性与T细胞相互作用，将有效变应原提呈给T细胞，在IL－4等构成的细胞因子微环境中使Th0细胞分化为Th2细胞。其中一部分Th2细胞到达生发中心，刺激B淋巴细胞合成IgE；另一部分则到达气道黏膜上皮，通过释放前炎症细胞因子引发Th2反应。研究结果显示，在Th2反应前的致敏初期，构成Th0向Th2分化的细胞因子微环境重要成分IL－4主要来源于辅助细胞，尤其是嗜碱性粒细胞、肥大细胞和Ⅱ型固有淋巴样细胞(ILCs)等[1]。以IL－4、IL－5和IL－13为代表的Th2淋巴因子具有复杂的生物学活性，是气道免疫性炎症的主要参与者。
除Th2细胞外，在某些哮喘亚型还有其他Th细胞亚群参与气道炎的发生和发展，包括Th9、Th17、iNKT等细胞亚群。Th9是一有别于经典Th2细胞的产IL－9新亚群，其分化有赖于IL－4和转化生长因子(TGF)－β的存在。IL－9能刺激T细胞增殖和B细胞合成IgE、IgG，促进嗜酸性细胞和肥大细胞的成熟和生存。在肺特异性过表达IL－9的转基因小鼠显示气道炎症加剧，并出现肥大细胞化生和气道高反应(airway hyperresponsiveness，AHR)；如拮抗IL－9，上述表现则减轻。在过继输注Th9细胞的小鼠同样也显示过敏性气道炎症，中和IL－9可逆转上述变化[2]。Th17是T细胞的另一亚群，IL－6和TGF－β通过诱导特异性转录因子RORγt而导致其分化，它能分泌IL－17A、IL－17F和IL－22。IL－17A和IL－17F能诱导上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞等表达IL－6、GM－CSF、CXCL8等因子，其中CXCL8是中性粒细胞趋化因子，在严重哮喘的气道分泌物中含量升高，表明Th17参与了气道炎症的形成；在严重哮喘，尤其是对皮质激素反应不佳者常常显示中性粒细胞气道炎，这些中性粒细胞聚集在产IL－17细胞周围。Naji等[3]研究发现过敏性哮喘患者在接受变应原激发后外周血单个核细胞中Th17细胞比例明显升高，且其受体表达也显著上调，单个核细胞培养上清中IL－17A含量增加。Brandenberger等[4]还证实老龄小鼠哮喘模型，在屋尘螨抗原激发后诱导出中性粒细胞气道炎并伴有明显的Th17免疫反应，支气管肺泡灌洗液中IL－17A水平升高，其脾脏中Th17细胞增多。iNKT细胞享有T细胞和NK细胞特点，识别由CD1d分子提呈的微生物和环境因子表达的糖脂类抗原，活化的iNKT分泌IL－4、IL－5、IL－13。此外，iNKT与肺泡巨噬细胞相互作用后产生IL－33。iNKT参与哮喘气道炎和AHR的发生和发展已被许多小鼠哮喘模型研究所证实，但在哮喘患者中研究很少。Shim和Koh[5]研究发现哮喘患者外周血Vα24＋Vβ11＋iNKT中IL－4＋ iNKT细胞比例显著升高，IL－4＋的6B11＋Vβ11＋iNKT与FEV1呈反比。研究还发现在哮喘急性发作儿童的外周血中iNKT细胞增多，这些细胞几乎不分泌IFN－γ，而分泌大量的IL－4[6]。
对于'内源性哮喘'和过敏性哮喘气道炎症的发生与维持，固有免疫起着重要作用。固有免疫细胞包括气道黏膜上皮细胞均表达模式识别受体(pattern recognition receptor，PRRs)，按其所在部位PRRs分胞膜型和胞质型。胞膜型主要是TLRs和C－凝集素受体，而胞质型则主要为核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)样受体(NLRs)和RIG样受体(RLRs)。PRRs的配体为病原相关分子模式(pathogen－associated molecular patterns，PAMPs)和损伤相关分子模式(danger－associated molecular patterns，DAMPs)，当配体与受体相互用作用后激活固有免疫细胞，然后通过炎症小体(inflammasoe)依赖性和非依赖性途径影响气道的免疫反应。(1)炎症小体依赖性途径：当PAMPs或DAMPs与PRRs结合后激活核因子－κB，导致pro－IL－1β和pro－IL－18表达上调，随后被活化型NLRP3等炎症小体激活的caspase－1剪切为成熟且具活性的IL－1β和IL－18。IL－1β通过诱导干扰素调节因子－4和转录因子RORγt促进Th17分化，而IL－18则促进Th1细胞分化。(2)炎症小体非依赖性途径：气道上皮PRRs被PAMPs和DAMPs激活后，不需炎症小体参与便可释放固有前Th2细胞因子，包括胸腺基质淋巴细胞生存素(TSLP)、IL－33和IL－25。被激活的中性粒细胞所释放的蛋白酶－3在缺乏炎症小体的情况下使pro－IL－33、pro－IL－1β和pro－IL－18剪切为成熟、活化形式。IL－33是固有免疫反应的关键性细胞因子，不仅通过与IL－1β和IL－18类似的信号通路发挥生物学效应，还能上调TSLP和IL－25的表达，激活Th2淋巴细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞和肥大细胞等免疫细胞，并诱导ILC2s分泌大量的Th2细胞因子[7]。Christianson等[8]研究发现以致死性照射清除ILC2或阻断IL－33可使模型小鼠的气道炎症和AHR抑制，同时还进一步发现IL－33可刺激ILC2分泌IL－13，而IL－13又可上调IL－33受体表达，促进IL－33的自分泌，这一正反馈调节在哮喘气道炎症和AHR的形成和发展中有重要作用。Murakami－Satsutani等[9]研究证实TSLP上调DC表达OX40L，从而促发Th2介导的过敏性炎症的发生，IL－33对这一过程有正性调控作用。
AHR是哮喘的重要病理生理特征，临床实践发现AHR由两个重要成分构成，即持续性AHR和在此基础上的可变性AHR。两者的发生机制不一，前者反映的是哮喘气道结构的变化，与气道重塑有关，常发生在大多数哮喘患者中，是慢性哮喘的主要诱因；而后者则反映气道炎症，与目前接触某些特殊物质、哮喘的不稳定性和病情的严重程度相关。检测气道反应性最常使用的刺激物有两大类即直接刺激物和间接刺激物。前者主要包括组织胺和乙酰甲胆碱，直接刺激气道平滑肌上的相关受体引发收缩反应，所测得的AHR称直接AHR；而后者包括物理刺激(如运动、过度通气、冷空气和非等渗气溶胶等)和化学刺激(如AMP和甘露醇等)，通过一个或多个中间环节，刺激炎症细胞释放介质引发收缩反应，所测得的AHR称间接AHR。由于间接AHR很类似于哮喘自然病程中急性发作过程，与临床密切相关，因此常用间接刺激物测定气道反应性来了解哮喘气道炎症；而持续性气道重塑成分则多通过直接AHR来检测。
气道炎症与可变性AHR相关的现象已被许多研究所证实。Altounyan首先观察到花粉过敏性哮喘患者有季节性AHR，后来Cockcroft等进一步证实变应原激发诱导出迟发性哮喘反应(late asthmatic response，LAR)和AHR，而LAR对支气管舒张剂反应不佳，表明除气道平滑肌收缩因素外，还有其他因素参与。de Monchy等证实LAR与气道嗜酸性细胞浸润有关。这种AHR、气道炎和LAR共存现象提示变应原诱发的AHR很可能与其诱发的气道炎症有关。变应原通过IgE介导的肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒释放大量炎性介质诱发LAR、AHR和嗜酸性细胞气道炎。临床研究发现肥大细胞稳定剂色苷酸二钠和抗IgE单克隆抗体可减轻或抑制上述反应。CD11a是一种黏附分子，调控炎症细胞的募集，在部分过敏性哮喘患者中表达增高，抗CD11a能有效缓解变应原诱发的LAR，减少痰液中活化嗜酸性细胞和肥大细胞数量，并降低AHR[10]。CCR3在嗜酸性细胞和淋巴细胞表面高表达，其配体为CCL28，在变应原致敏的小鼠气道上皮表面高表达，以抗CCL28处理致敏小鼠可有效减少气道壁嗜酸性细胞数量和AHR[11]。众所周知，IL－5是嗜酸性细胞分化、成熟、活化和存活的关键性细胞因子，参与变应原所致的嗜酸性细胞气道炎和AHR的形成和发展。动物实验结果证明，拮抗Th2细胞因子可抑制气道炎症，降低气道高反应。小鼠和灵长类变应原致敏模型研究证实，以抗IL－5单抗预处理，均能有效预防变应原激发所致的嗜酸性细胞气道炎和AHR[12,13]。IL－4通过诱导Th2细胞分化和扩增，促进IgE合成和嗜酸性细胞募集、肥大细胞发育等参与哮喘的发病。动物实验结果证明，拮抗IL－4可有效抑制肺组织的嗜酸性细胞浸润和肺组织炎症，减少IL－5的释放，降低Ig－E水平和对乙酰甲胆碱的气道反应。IL－13和IL－4有相似的生物效应，动物实验结果也证实IL－13单抗或其可溶性受体均能降低动物的气道反应。然而，针对上述因子治疗哮喘的临床试验尚未得出一致结论，这可能与受试者的临床表型不同有关。IL－9主要来源于Th9，能促进肥大细胞增殖；IL－17由Th17细胞分泌，可导致中性粒细胞性气道炎，在重症或难治性哮喘的发病中产生重要影响；IL－33、IL－25和TSLP是气道上皮来源的细胞因子，通过驱动或刺激Th2介导免疫炎症反应和AHR的形成[7,8,9]。小鼠模型研究结果证实，拮抗上述因子能减轻气道炎症和降低气道对乙酰甲胆碱的反应。但临床试验结果尚未报道。
气道炎症引发AHR的机制研究很少，据推测可能与气道黏膜血管通透性增加、黏膜充血水肿和管径缩小；气道中炎症细胞，尤其是肥大细胞和嗜碱性细胞增多，接受刺激后释放平滑肌收缩性介质有关。此外，神经功能异常也可能是AHR形成的原因，如β2－肾上腺素能神经功能低下，α－肾上腺素能神经兴奋性增加，胆碱能神经和NANC兴奋性神经功能亢进，NANC抑制性神经功能不足等。
