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选自：国际呼吸杂志2020年第05期 作者：罗网 乔妤婕 摘 要 支气管哮喘(哮喘)是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，是全世界最普遍的慢性病之一，控制不佳可引起巨大医疗负担。尽管大多数哮喘患者能被吸入糖皮质激素和/或支气管扩张剂有效控制，但部分重症哮喘患者在常规疗法下仍难达理想的控制状态。为更有效地治疗重症哮喘，分子水平的靶向药物受到越来越多的重视。本综述旨在通过讨论目前在哮喘精准治疗方面的研究进展，探讨靶向治疗药物在重症哮喘治疗中的应用价值。  支气管哮喘(哮喘)是一种以慢性气道炎症为特征的异质性疾病，同时伴有可逆的呼出性气流受限。哮喘临床患病率为4.5%，全球有3.15亿人患有哮喘，近6.23亿人存在与哮喘相关的症状，是全世界最普遍的慢性病之一，可引起巨大医疗负担[1,2]。尽管大多数哮喘患者能被支气管扩张剂或糖皮质激素有效治疗，但部分重症哮喘患者在标准疗法下仍难以达到理想的控制状态[2]。因此，为解决重症哮喘的治疗难题，越来越多的学者聚焦于哮喘发病机制的分子水平，并寄希望于研发能够靶向干预这些分子的药物。本文旨在通过查阅相关文献，概述当前在哮喘精准治疗方面的研究进展。 1 哮喘的病理生理学机制 + + 气道炎症是哮喘病理生理学的核心。在致敏物质的刺激下，气道上皮产生胸腺基质淋巴细胞生成素(thymostromal lymphocytin，TSLP)、IL-25和IL-33等细胞因子和趋化因子，这些分子激活树突状细胞，进而诱导CD4＋T细胞分化为Th2细胞[3]。Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，可促使B细胞产生抗原特异性免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)，促进肥大细胞和嗜酸粒细胞的增殖和分化、嗜碱粒细胞的募集和活化，并直接导致气道的高反应性[4]。分泌的IgE与肥大细胞和嗜碱粒细胞表面的受体FcεRI结合，引发促炎介质(细胞因子、IL、前列腺素、白三烯等)的级联释放，从而导致下游炎症反应[5]。此外，还有一些重症哮喘患者表现出以干扰素γ的产生和Th2的减少为特征的Th1型炎症[6]。 2 哮喘的表型 哮喘的异质性特征表明哮喘存在多种表型[7]。目前已提出了基于临床特征、诱因或一般炎症过程的哮喘表型(如早发/迟发型哮喘，过敏/非过敏性哮喘，运动/阿司匹林诱发型哮喘，嗜酸粒细胞/中性粒细胞型哮喘，肥胖/吸烟相关型哮喘等)[8]。 在分子表型水平，可以将哮喘分为2种类型：Th2高表达型和Th2低表达型。Th2高表达型与迟发型嗜酸粒细胞性哮喘和早发型过敏性哮喘均有关，两者通常对糖皮质激素反应良好，而Th2低表达型与肥胖和中性粒细胞性哮喘有关。在Th2高表达型哮喘的发病中，嗜酸粒细胞通过特定细胞因子如IL-5起重要作用，而IL-5的水平与Th2细胞、2型固有淋巴细胞和肥大细胞的活动相关[4]。在Th2低表达型哮喘发病中，Th1和Th17介导的免疫反应、中性粒细胞性炎症、肥大细胞的激活、平滑肌细胞的高活性、感染和氧化应激具有重要作用[9]。Kuo等[10]通过聚类分析定义了三个转录组相关集群(transcriptome-associated clusters，TACs)：TAC1为Th2升高型嗜酸粒细胞性哮喘，TAC2和TAC3为非Th2型哮喘，前者以炎症小体相关通路为特征，后者则以代谢/线粒体通路为特征。 对哮喘表型认识的不断深入，为开发哮喘靶向治疗提供了可能。 3 哮喘精准治疗的生物标志物 已发现的哮喘生物标志物可以分为以下几类：(1)炎症生物标志物，包括血/痰嗜酸粒细胞、痰中性粒细胞、气道重塑；(2)分子生物标志物，包括Th2细胞因子、血清IgE、呼出气一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)、嗜酸粒细胞趋化因子1(eotaxin-1)、骨膜蛋白、半乳糖凝集素3、尿白三烯E4；(3)基因组生物标志物(尚在进一步研究中)[9]。其中，FeNO、外周血嗜酸粒细胞计数和血清骨膜蛋白水平为Th2型炎症的3种主要生物标志物，可作为抗IgE单抗奥玛珠单抗治疗效果的预测因子，用于评估奥玛珠单抗的长期疗效和安全性[11]。半乳糖凝集素-3可以作为改善气道重塑的预测性生物标志物；由Th2细胞因子诱发产生的eotaxin-1参与嗜酸粒细胞的募集和激活，可作为评估哮喘严重程度和控制水平的新型生物标志物[9]。此外，具有高水平白三烯的哮喘患者对白三烯拮抗剂有更好的治疗反应[12]。 4 靶向治疗药物研究 4.1 抗IgE 抗原特异性IgE可促进肥大细胞和嗜酸粒细胞的增殖和分化，以及嗜碱粒细胞的募集和活化，并直接导致气道的高反应性[4]。奥马珠单抗(omalizumab)是一种抗IgE的人源化单克隆抗体IgG1，可分别抑制IgE与其低亲和力受体CD23和高亲和力受体FcεRI的结合，是第一个获得美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准用于哮喘治疗的生物制剂[13]。奥马珠单抗于2003年即被批准用于治疗中度至重度持续性过敏性哮喘[14]。对于患有严重过敏性哮喘的患者，抗IgE治疗可改善症状，降低急性加重率，减少口服糖皮质激素的使用[15]。此外，Roth等[16]发现奥马珠单抗还可以减轻气道重塑、减少气道基底膜的厚度。 奥马珠单抗可减少血清游离IgE水平，但会引起血清总IgE升高，同时会降低嗜碱粒细胞、树突状细胞及肥大细胞表面FcεRI的表达水平；尽管多数患者对奥马珠单抗治疗耐受良好，但仍有0.1%～0.2%的患者可发生从注射部位皮肤炎症到全身过敏反应的不良反应[16]。此外，对于抗IgE治疗的持续时间仍无统一标准[17]。ERS/ATS指南指出，如果在开始奥马珠单抗治疗后的4个月内哮喘症状没有改善，则继续奥马珠单抗治疗可能不会获益[18]。 在我国，3期临床试验证实奥马珠单抗的有效性和安全性与全球的研究数据相一致，其治疗作用不存在人种间差异，已于2017年8月批准其用于治疗中至重度变应性哮喘，并于2018年上市[19]。此外，我国报道的临床研究提示奥马珠单抗可显著改善变应性支气管肺曲霉病患者的肺功能及生活质量，临床疗效显著[20]。奥马珠单抗在我国上市时间尚短，期待未来有更多临床应用数据指导临床规范化治疗。 不同于以往的非特异性抗炎平喘药物，奥马珠单抗通过其特异性抗IgE的作用开启了哮喘的精准治疗时代。现在临床开发中的新一代抗IgE单克隆抗体如ligelizumab可能对降低血清IgE水平具有更强的疗效[14]。 4.2 抗IL-5和IL-5R IL-5是一种主要由T细胞、肥大细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞和2型固有淋巴细胞分泌的同型二聚体细胞因子，参与嗜酸粒细胞发育的各个阶段，是抗嗜酸粒细胞炎症的有力靶标[13]。 美泊利单抗(mepolizumab)是抗IL-5的人源化IgG1/κ型单克隆抗体，FDA在2015年批准其作为哮喘治疗的生物制剂[13]。通过结合游离IL-5，美泊利单抗可有效减少患者外周血嗜酸粒细胞，降低哮喘急性加重率，减少口服激素使用，改善肺功能和生活质量[21]。有研究表明，奥玛珠单抗治疗改为美泊利单抗治疗后，重度嗜酸粒细胞性哮喘患者在哮喘控制、健康状况和急性加重率方面均有明显改善，且未见明显不良反应[21]，这提示了美泊利单抗在嗜酸粒细胞性哮喘中的应用前景。 瑞利珠单抗(reslizumab)是抗IL-5的人源化大鼠IgG4/κ型单克隆抗体，FDA于2016年批准其作为哮喘治疗的生物制剂[13]。研究表明，瑞利珠单抗治疗可减少重症嗜酸粒细胞性哮喘患者的痰嗜酸粒细胞，降低哮喘急性加重频率，改善肺功能和生活质量；但对于嗜酸粒细胞计数不高的哮喘患者，瑞利珠单抗对症状控制效果有限[22]。 Benralizumab是一种抗IL-5Rα的无岩藻糖基化的人源IgG1/κ型单克隆抗体，FDA于2017年批准其作为哮喘治疗的生物制剂[23]。研究表明，对于血嗜酸粒细胞在300/μl以上的哮喘患者，使用benralizumab可显著降低年急性加重率、改善肺功能；但对于血嗜酸粒细胞水平较低的患者，急性加重率和第1秒用力呼气容积的改善程度没有临床及统计学意义[22]。 综上所述，对于高剂量吸入甚至全身使用糖皮质激素治疗仍难以控制的严重的嗜酸粒细胞性哮喘患者，抗IL-5或IL-5Rα治疗可减少血或痰嗜酸粒细胞计数，降低急性加重频率、改善肺功能和生活质量；该治疗最常见的不良反应是鼻咽炎和头痛，迄今尚未见严重不良反应报道[17]。 4.3 抗IL-4、IL-13 IL-4和IL-13可协同促进B细胞合成抗原特异性IgE，进而引起下游的炎症反应[5]，是哮喘治疗的重要靶点。 Tralokinumab是一种已进入哮喘3期临床试验的抗IL-13的完全人IgG4单克隆抗体[13]。在2期临床试验中，tralokinumab可显著改善患者肺功能，但并未降低急性加重率；在3期临床试验中，使用tralokinumab仍未降低急性加重率，除注射部位反应外未见其他不良反应；且FeNO是目前tralokinumab治疗最有预测价值的标志物[24]。 Lebrikizumab是尚在用于治疗哮喘的3期临床试验研究中的抗IL-13的人源化IgG4单克隆抗体[14]。在3期临床试验中，lebrikizumab治疗仅显著降低了骨膜蛋白≥50 μg/L或血嗜酸粒细胞≥300/μl哮喘患者的急性加重率[25]。 Dupilumab是抗IL-4Rα的完全人单克隆抗体，因IL-4Rα是IL-4和IL-13的共同受体，故其可阻断IL-4和IL-13两者的信号转导通路[13]。关于dupilumab的3期临床试验表明对于中至重度的严重哮喘，dupilumab治疗起效迅速、作用持久，可显著降低年急性加重率、改善肺功能，嗜酸粒细胞基线水平较高的患者获益更大；dupilumab双重阻断IL-4和IL-13信号转导的作用机制也许可以解释相比于抗IL-5治疗，dupilumab的受益人群更为广泛[26]。 4.4 抗TSLP TSLP是一种上皮细胞在环境和促炎介质的刺激下衍生的细胞因子[27]。TSLP作用于树突状细胞、肥大细胞、2型固有淋巴细胞以及嗜酸粒细胞，促进Th2细胞的分化和Th2细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13的分泌[22]。 Tezepelumab是一种抗TSLP的人源IgG2单克隆抗体[22]。2017年发表于《新英格兰杂志》的一项2期临床试验表明应用tezepelumab可显著降低哮喘年急性加重率，而与患者血嗜酸粒细胞计数水平无关；3种严重不良事件包括肺炎、中风和格林巴利综合征[28]。tezepelumab可同时降低患者FeNO水平和血嗜酸粒细胞计数，这表明它击中了更上游炎症的靶点，但靶向作用于上游细胞因子可能导致患者自体防御功能受损，这也许可以解释前述试验中报道的3种严重的药物相关不良事件[29]。 Tezepelumab作为靶向针对炎症上游细胞因子的单克隆抗体，在重症哮喘的治疗中具有广泛前景。 4.5 其他靶向治疗药物 Eotaxin-1(CCL11)是一种嗜酸粒细胞趋化因子，是组织嗜酸粒细胞增多的主要因素之一，CCR3是eotaxin-1的主要受体[13]。然而，第一个CCR3拮抗剂GW766994并不能降低嗜酸粒细胞性哮喘患者血或痰嗜酸粒细胞水平[30]。Bertilimumab是尚在2期临床试验中的一种抗eotaxin-1完全人单克隆抗体，使用bertilimumab抗eotaxin-1可能会与其他CCR3活化因子形成冗余，从而影响疗效，故其治疗哮喘的前景尚不明确[13]。 IL-33可以通过调节固有免疫和获得性免疫之间的关系，参与重症哮喘的发生、发展[31]。据报道，抗IL-33单克隆抗体可抑制小鼠过敏原诱导的嗜酸粒细胞气道炎症、黏液过分泌以及Th2细胞因子的产生，因此，IL-33也可考虑为治疗重症哮喘的一个潜力靶点。 IL-17是Th17途径的关键促炎因子，参与中性粒细胞性哮喘的发病[32]。Brodalumab是一种靶向针对表达于气道平滑肌细胞上的IL-17-RA的人单克隆抗体，然而，研究表明brodalumab并不能改善总体试验人群的肺功能和症状，且相比于安慰剂组可致较高的口腔念珠菌病发生率[33]。仍需进一步开展有关抗IL-17的治疗研究。 总结 尽管联合使用高剂量吸入激素和长效β受体激动剂，仍有部分严重哮喘难以控制。现代哮喘病理生理学研究提示我们可以从分子水平靶向治疗哮喘。因其高效、安全的特点，靶向生物制剂有望成为改善哮喘控制水平和患者生活质量的新疗法。虽然这一治疗手段目前仍有许多问题尚待解决(如有效的生物标志物、量化的给药标准等)，但其在重症哮喘的治疗中仍然具有重要的研究价值和广阔的研究前景，值得研究者及临床工作者们继续挖掘。 利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献略 |
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