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CK注：挺有意思的讨论，卡路里、千卡、卡、C、kcal、大卡等等，都是咋换算的，卡路里是否只用于饮食，运动能耗是否可用卡路里？ WE14 l 2020 l 40 肥胖 编译：陈康 快速链接： 目录：
要点
历史和现实 肥胖是一种慢性病，是多种严重医疗问题的重要危险因素。肥胖还与生活质量受损以及由于医疗费用增加和生产力丧失造成的相当大的经济和社会负担有关【Lancet. 2011;378(9793):815–825；Best PractRes Clin Endocrinol Metab. 2013;27(2):105–115】。本文讨论肥胖的关键临床和病理生理学问题。肥胖不是一个新现象。希波克拉底描述了这一点，他观察了超重个体饮食的重要性，还注意到Scythians人肥胖是因为他们久坐不动，并描述他们松弛和迟钝【J R Soc Med. 2013;106(7):288–292】。盖伦（Galen）在公元前2世纪描述肥胖为一种疾病，为此他规定饮食和锻炼，并使用术语“polysarkia”来指代病态肥胖【World J Surg. 2004;28(6):631–635】。肥胖作为一种可识别的医学病症在整个历史中持续存在，通常是富裕和久坐不动者的问题，例如英国的亨利八世，他体重超过300磅(136公斤)，去世时可能患有2型糖尿病和痛风。 美国随着人口超重和肥胖的增加，肥胖率在20世纪90年代变得令人担忧；在过去的20年里，美国两者的死亡率都高于其他国家。最近，其他国家也有类似趋势，现在墨西哥和中东国家的患病率高于美国。考虑到在肥胖率急剧上升的时间间隔内，人群的遗传学并没有发生变化，这种增加一定是基因和环境复杂相互作用的结果。许多个体在有食物时倾向于进食和储存能量。储存过多脂肪的倾向在许多哺乳动物中很常见，发达国家（和我国）宠物肥胖的发生率就是证明。这可能是长期选择有效储存的结果，因为饥饿是对生存的即时严重威胁，而肥胖的合并症需要数年至数十年才能成为问题。 哺乳动物进化来获取食物，并在食物短缺时将其储存为脂肪。直到现代，相对于过量热卡而言，食物短缺一直是生存的更重大威胁。一磅脂肪含有3500卡，可能为没有任何食物供应的个体提供2-4天的存活时间。在一个热量非常有限的环境中，50磅的额外脂肪会对存活率产生重大影响。瘦人仅在饥饿约60天后就会死亡，届时体重将减少35%以上。肥胖人士可耐受更长时间的禁食，甚至超过1年，且无重大不良影响。在报告时间最长的禁食中，一名体重456磅(207kg)的男子仅摄入382天的酸性液体、维生素和矿物质，体重减轻了278磅(126kg)，相当于其初始体重的61%。假设遗传特征和生理学倾向于进食和储存多余的热卡可以追溯到古代，现代肥胖流行更可能是由食物环境的变化来解释的。由于现代农业的发展和向消费者运送食物的便利，食物比以往任何时候都更便宜、更容易获得、更多样，加上遗传素质，世界上许多人现在都在与肥胖作斗争。也有人提出了肥胖的替代解释；例如，有人认为，当哺乳动物不需要捕食时，它们可能会面临体重增加的风险，食物的不确定性在推动体重增加方面并不发挥作用【J Exp Biol. 2018;221(Pt suppl 1).】。 关于肥胖的历史，可见公众号内链接：内分泌医学史 l 肥胖简史-全（专业升级版2020Pro）** 肥胖的定义 BMI（BMI） 肥胖代表着身体脂肪质量的不健康过剩。目前肥胖的实际定义是通过计算BMI(身体质量指数)来确定的，即以公斤为单位的个人体重除以以米为单位的身高平方(BMI=体重[kg]/身高[m2])。体重不足、正常体重、超重和肥胖是根据死亡率风险增加和共病倾向来定义的。表1汇总主要国家和国际卫生组织提出的身体质量指数体重状况分类。然而，从代表过剩的脂肪方面，BMI是一个不完善的指标。BMI计算不考虑肌肉质量，而在任何给定的体重下，肌肉质量较大的个体发生合并症的可能性较小。此外，归类为肥胖的个体可能健康，无任何合并症。其他尚未明确的因素使一些个体在生命早期易患代谢性后果，而在一些个体中，合并症在肥胖数十年后发生。BMI和合并症之间的关系如图1所示。低BMI死亡率增加可能代表了吸烟、进食障碍等影响；以及慢性疾病状态如心力衰竭、癌症或吸收不良。随着BMI指数的上升，死亡率也随之上升，因为脂肪的增加会增加患糖尿病、心血管疾病、肝病、癌症、睡眠呼吸暂停、关节炎和其他疾病的风险。 表1 用BMI进行体重分类
图1 欧洲肥胖人群的发病率和死亡率 相对风险
与死亡风险增加相关的超重的确切程度仍不太清楚。在一份关于1971年至2000年间收集的（美国）全国健康和营养检查调查数据的报告中，超重甚至I类肥胖与死亡率增加无关【J Am Med Assoc. 2005;293(15):1861–1867】。但是，研究一致认为，II类(BMI> 35 kg/m2)或更严重的肥胖风险增加。 体脂分布 BMI与健康风险之间的关系不是绝对的，而是受体脂分布、年龄、伴随疾病、体重增加、有氧健身和种族的影响。多余的身体脂肪并不是在所有人身上平均分配的。一些肥胖者会发展为内脏型过度肥胖，与皮下脂肪过多的人相比，其共病风险更高。腰围与腹部脂肪量相关，是内脏型肥胖的替代标志物，因此是成年男女(不分年龄或种族)健康结局的预测指标。腰围与合并症之间的关系对于糖尿病风险最大，腰围是比BMI更独立、更好的糖尿病预测因子。增加心脏代谢风险的腰围阈值白人男性为102 cm，女性为88cm；这些临界值是根据欧洲裔人群的腰围值得出的，该值与30 kg/m2或更大的BMI值相关。 BMI相关的健康风险受种族的影响。与其他人群相比，亚太地区人群在较低的BMI范围内患糖尿病和心血管疾病的风险增加。因此，在这些人群中，世界卫生组织提出了公共卫生行动的BMI较低下限 (见表1)【DC 2011;34(8):1741–1748】。与其他族裔群体相比，BMI较低的亚洲人群也往往有更多的内脏型肥胖，此外，在任何给定的腰围下，死亡的相对风险更高。世界卫生组织的指南将亚洲人群的腰围阈值定义为男性90 cm，女性80 cm。日本和中国的建议值不同，男性的临界值为85 cm，女性为80 cm，印度的建议值略低。在BMI阈值较低时，黑人个体的疾病风险也似乎比欧洲裔个体高——例如糖尿病风险，白人女性BMI为30 kg/m2，等效于黑人女性为26kg/m2【DC 2014;37(9):2500–2507】。在共病疾病风险方面也存在显著的性别差异，在各种人种中，男性风险高于女性【Diabet Med. 2018;35(2):270–276】。 发展为肥胖相关糖尿病或心血管疾病的风险可通过有氧健身进行调整。根据运动期间消耗氧气的最大能力的定义，身体健康者的糖尿病和心血管死亡发生率低于身体各种肥胖不健康者。例如，在40多年的随访中，在中年男性人群中，有氧能力低与死亡率增加有关，与吸烟、血压和血清胆固醇等传统风险因素无关【Eur J Cardiol. 2016;23(14):1557–1564】。 能量平衡生理学 能量稳态是指能量摄入和能量消耗之间的平衡，受复杂的分子和生理过程调节。能量稳态的控制需要来自不同器官(包括脂肪、肌肉、肝脏、肠道和大脑)的生物信号的生理整合；营养相关信号；以及餐后神经和激素的影响。能量摄入的调节是复杂的，因为它包括稳态进食和享受式进食。稳态进食是对旨在维持体重的信号(如长间歇期发生的饥饿)做出反应的组成部分，而享乐性进食被定义为在饱食状态下的过量进食，其基础是高度可口的食物的可用性或鼓励进食的社会因素。进食也可能受到情绪的影响，包括压力或抑郁，这会导致一些人暴饮暴食，而另一些人则减少食物消耗。 食欲的中枢神经系统调节 下丘脑是整合控制食物摄入的复杂信号的重要区域。弓状核中表达神经肽Y (NPY)和促性腺激素相关蛋白(AgRP)的促食欲神经元，以及表达前黑皮质素(POMC)基因并将其产物加工为α-黑素细胞刺激素(αMSH)的食欲抑制神经元，是两个研究充分的下丘脑网络，可反向调节体重。关键问题总结如下。 即使在饱食的大鼠中，向啮齿动物脑中给予NPY和AgRP肽均显著增加食物摄入。直接刺激这些神经元也诱导摄食。然而，在转基因小鼠中消除NPY、AgRP或两种肽的表达充其量与最小摄食表型有关。需要完全消融神经元群才能观察到摄食减少，这表明这些神经元表达的神经递质γ-氨基丁酸在调节食欲方面比任何一种肽都更重要。POMC神经元，一个定位于弓状核的不太引人注意的群体，在抑制进食中发挥作用。前体蛋白POMC被加工成αMSH，抑制摄食。POMC表达的消除会导致啮齿动物和人类的肥胖。此外，作为大脑中αMSH的下游受体，黑皮质素4受体(MC4R)对于维持正常的能量平衡至关重要。MC4R受αMSH和agouti双重调控，室旁核及其他部位MC4R神经元的输出代表AgRP和MSH信号的平衡。小鼠MC4R缺失和人MC4R突变与肥胖相关的发现，证实这些神经元在能量平衡中的中枢作用。事实上，在人类中，MC4R突变是单基因肥胖最常见的原因，约占早发性家族性肥胖的5%。 下丘脑的其他区域对摄食和体重有贡献。例如，外侧下丘脑含有表达神经肽黑色素浓缩激素(MCH)的神经元群体，而一个独特的群体表达食欲素。在啮齿动物中，大脑中的MCH给药导致摄食量的急性、稳健增加，而神经肽的遗传缺失导致消瘦【ER 2006;27(6):606–620】。MCH拮抗剂抑制几种物种的摄食；然而，它们经常与不良副作用有关，使有效治疗的发展复杂化【Expert Opin Ther Pat. 2011;21(6):905–925】。MCH神经元接受来自弓状核的输入，MCH似乎在瘦素的作用中起重要作用。然而，高等哺乳动物中存在两种受体(MCH-R1和MCH-R2)，这使人类生物学更趋复杂化。食欲素是另一种与摄食有关的下丘脑外侧肽，但在全身性觉醒中更为重要，因为啮齿动物、犬和无食欲素的人患有发作性睡病/ narcolepsy。 内源性大麻素(endocannabinoid)系统也参与食物摄入的调节，特别是大麻素1 (CB1)受体(由CNR1编码)及其内源性配体阿南达米(N-花生四烯基-乙醇胺)和2-花生四烯基甘油。CB1基因被破坏的小鼠中CB1受体缺失会导致厌食症/ hypophagia和消瘦。施用大麻素可增加食物摄入量并促进体重增加，而使用选择性CB1受体拮抗剂治疗可降低肥胖小鼠的食物摄入量和体重。尽管在使用CB1受体拮抗剂的肥胖个体中进行的随机对照试验发现体重下降，但给予该拮抗剂与抑郁和无快感有关【J Clin Pharm Ther. 2011;36(1):10–18】，这使靶向系统减肥的尝试复杂化。 来自外围调节食欲的信号 多种外周信号调节能量稳态。瘦素是ob基因的产物，对维持体重至关重要。基因突变导致的瘦素缺乏与食欲控制缺失有关，导致小鼠、大鼠和人类出现病态肥胖。虽然瘦素是维持体重所必需的，但仅有瘦素是不够的。随着啮齿动物变得肥胖，脂肪组织合成增加的瘦素，导致循环中的水平增加。然而，升高的水平并不能减少食物摄入。同样，大多数超重和肥胖人群的循环瘦素浓度也较高。因此，大多数肥胖与瘦素抵抗作用有关。 参与能量平衡的大多数其他外周信号来自肠道。其中，饥饿素/ ghrelin是一种来源于胃的促食欲因子，饭前升高，饭后降低。大多数其他肠肽由肠内分泌细胞分泌，可抑制食欲。其中，来源于前胰高血糖素的胰高血糖素样肽1 (GLP1)由也分泌肽YY的肠L细胞分泌。GLP1和肽YY在餐后共同分泌并诱导饱食感【Diabetologia. 2013;56(6):1413–1416】，当GLP1直接输注到大鼠心室中时，会对抗促食欲肽(包括MCH和NPY)的作用【Diabetes. 1998;47(11):1687–1692】。胆囊收缩素(另一种肠道肽)分布在整个胃肠道中。它刺激胆汁在餐后从胆囊中释放，但也可能导致饱腹感。 能耗支出 能量消耗是体重稳态的关键组成部分。有几个因素影响每日总能量消耗(图2)。最大的组成部分是基础或静息能量消耗，定义为正常细胞和器官功能在基础状态下所需的能量；它也被称为基础代谢率。静息能量消耗约占总能量消耗的70%。第二个重要的贡献者是身体活动消耗的能量，其贡献较小，约为每日总量的20%。锻炼等自愿性活动，以及对保持姿势和坐立活动（fidgeting）很重要的非自愿性活动，都会增加总能量消耗的这一部分。消化摄入的营养素也有助于能量消耗，被称为食物的热效应，约占每日总量的10%，代表餐后咀嚼、消化、吸收和交感神经系统激活所消耗的能量。 图2 能量支出构成
静息能量消耗受多种机制调节，尤其是甲状腺激素。甲状腺毒症中观察到的甲状腺激素过量会导致静息能量消耗增加，在许多个体中会导致显著的体重减轻，除非他们经历代偿性摄食过度。事实上，体重减轻可能是甲状腺功能亢进的表现症状。考虑到甲状腺激素对减肥的作用，在20世纪中期，它被短暂地用于肥胖症的治疗。虽然有效，但严重的副作用限制了使用。 与甲状腺激素调节静息能量消耗的明确作用相反，交感神经系统的作用不太明确。肾上腺素和去甲肾上腺素是跨多个器官代谢的关键调节因子，通常激活所谓“战斗或逃跑”反应，但在调节静息能量消耗方面的确切作用仍很难界定。饭后交感神经活动增加，有助于食物的热效应。此外，分泌肾上腺素和去甲肾上腺素的肿瘤患者(嗜铬细胞瘤)表现出交感神经活性增加的下游效应，如心动过速和高血压，但很少出现体重减轻。尽管与保持较低体重的个体相比，倾向于肥胖的个体可能具有较低的交感神经活性，因此静息能量消耗较低，但交感神经活性在人类能量稳态中的作用尚不确定。 静息能量消耗对体重增加的影响也尚不清楚。在一项对92名Pima印第安人的纵向研究中，在基线时静息能量消耗最低的三分之一组中观察到1-4年后22磅(10-kg)体重增加的累积发生率最高【Int J Obes Relat Metab Disord. 2003;27(12):1578–1583】。相比之下，在Baltimore老龄问题纵向研究（Baltimore Longitudinal Study on Aging）中未发现初始静息能量消耗与体重变化之间的关系，该研究对775名男性进行了10年的随访【IntJ Obes Relat Metab Disord. 1992;16(9):667–674】。然而，目前可用的研究技术无法检测到随着时间的推移可能具有临床意义的能量代谢小幅但慢性的减少。此外，很难确定能量消耗与肥胖发生之间的因果关系，因为能量代谢测量仅捕获了短暂的时间点，因此可能无法揭示特定生命阶段出现的异常。遗传或环境差异也可能影响静息能量消耗和体重变化之间的关系。 能量消耗的另外两个组成部分——自愿活动(锻炼)和非锻炼活动——也是影响肥胖的因素。在增加自愿活动的情况下，能量稳态需要增加食物消耗，如运动员、经常锻炼的人或体力要求高的工作中所见。当这些活动结束时，就像以前参加过大学体育运动的年轻人一样，体重会大幅增加。同样，非锻炼活动产热，如坐立不安/ fidgeting时，可能有助于维持体重，因为非锻炼活动产热较高的个体往往对体重增加有一定的抵抗力。 体重调定点 许多人会在几年甚至几十年内保持恒定的体重，这支持了一种理论，即有一个调定点来调节食物摄入和能量消耗，从而使体重保持恒定【Am J Clin Nutr. 1998;67(suppl 3):551S–555S】。调定点理论认为，一组复杂的生理适应维持体重。根据调定点理论，体重是预先确定的，使得体重减轻促进了减少，而体重增加促进了代谢率的增加，代谢率的增加起到将体重恢复到预设水平的作用【FASEB J. 1990;4(15):3310–3318】。调定点的有效性已经受到质疑，因为许多个体将随着时间增加体重。低热量饮食在肥胖个体中平均减少8 kcal/kg瘦体重的能量消耗，但在正常体重个体中仅减少6 kcal/kg瘦体重的能量消耗， 相当于每天减少15-20%。这种减少不能完全由伴随的身体大小或瘦体重或脂肪体重的减少来解释，被认为是对能量限制的生理适应的正常部分。 伴随体重减轻的能量代谢下降在很大程度上适用于伴随的身体组成变化，持续下降可能会促进体重恢复。然而，在负能量平衡期间发生的静息能量消耗减少是短暂的，在维持较低体重期间不会持续。当对身体组成的变化进行调整时【Obesity. 2012;20(12):2384–2389】，长期维持体重减轻与静息或总能量消耗的异常减少无关，但这仍有争议【Obes Rev. 2015;16(suppl 1):25–35】。当能量摄入超过能量消耗时，体重增加，但增加的体重量因人而异。遗传因素会影响过度喂养所增加的体重。一项研究向单卵双胞胎额外喂食1000千卡/天，持续84天，该研究的数据发现，不同双胞胎对之间增加的体重差异很大，但每对双胞胎成员在过量喂食时增加的体重相似，然后在过量喂食后的恢复期内减少的体重相似【NEJM 1990;322(21):1477–1482】。增加的体重量也可能反映了过量喂食导致的能量消耗增加的程度。在另一项研究中，过量喂食8周后体脂增加与非运动能量消耗(例如坐立不安/ fidgeting)的变化呈负相关。 肥胖发病机制:基因与环境 由于肥胖的单基因形式很少，并且与超重相关的许多单核苷酸多态性(SNPs)位于基因组的非编码区，因此很难确定肥胖的因果因素。此外，体重还有许多社会和环境决定因素。食物环境复杂，不仅包括食物的可获得性，还包括食物的成本、体重的文化视角以及个人的社会网络。 高危人群的环境影响 现代饮食对肥胖影响的一个显著例子是居住在亚利桑那州的Pima印第安人。从20世纪50年代开始，饮食和生活方式的变化导致了肥胖和糖尿病的流行。现代饮食的脂肪含量(50%的能量为脂肪)远远高于传统的Pima饮食(15%的能量为脂肪)。此外，城市化的Pima印第安人更喜欢久坐不动，尤其是与仍生活在墨西哥北部塞拉马德雷山脉的Pima印第安人相比。这些农村的Pima印第安人吃传统的食物，并作为农民和锯木厂工人积极参加体育活动；他们的肥胖和糖尿病发病率比他们在亚利桑那州的亲戚要低得多【DC 2015;38(11):2075–2082】。 同样，澳大利亚北部的土著居民是另一个高风险人群，他们的体重和健康状况因暴露于现代环境而受到影响。与通常非常瘦(BMI< 20 kg/m2)的农村亲属相比，城市化的土著人体重更重，且2型糖尿病患病率更高。传统的土著饮食包括低脂肪、低热卡的野生动物、鱼类和植物饮食，以及高水平的体育活动。在患有2型糖尿病和高甘油三酯血症的城市化原住民中，短期(7周)重新暴露于传统生活方式可导致体重减轻以及糖耐量和空腹血糖、胰岛素和甘油三酯浓度显著改善或正常化【Diabetes. 1984;33(6):596–603】。 儿童和父母肥胖的影响 儿童期肥胖会增加成年后肥胖的风险，与至少有一个肥胖的父母一样。成人肥胖的风险随着年龄的增长和儿童期肥胖的严重程度而增加。例如，从1-2岁时肥胖且父母不肥胖者，21-29岁时肥胖风险为8%；而10-14岁时肥胖且父母至少有一人肥胖者，此风险为79%；在这些极端情况之间有多种排列。尚不清楚其中有多少是由于父母肥胖的遗传风险造成的，包括表观遗传因素，或父母和后代之间可能共有的环境和行为特征。 遗传学与肥胖 肥胖的单基因原因 只有一小部分肥胖人群具有可导致肥胖的经鉴定的单基因突变。与肥胖相关的最常见已鉴定突变涉及MC4R，其在中枢神经系统中、在发出于弓状核的神经元下游的神经元中表达。来自弓状核的αMSH对MC4R的作用抑制食欲，因此功能正常的MC4R对维持正常体重至关重要。多组报告的儿童期肥胖个体MC4R移码突变可能占早发性肥胖的5%左右。这些通常是杂合的，并且可以看到基因剂量效应；同一突变的纯合子或不同突变的双杂合子的个体将具有更严重的肥胖。突变的范围非常多样【MC Med Genet. 2018;19(1):135】。MC4R突变的个体将对减肥手术产生应答，尽管应答的幅度可能因具体突变而异。此外，MC4R激动剂目前正在临床开发中，因为可能根据所涉及的具体MC4R突变，使用MC4R激动剂挽救黑皮质素信号通路【Mol Metab.2017;6(10):1321–1329】。 黑皮质素信号通路中其他不太常见的突变涉及POMC基因突变，导致所有产物肽(包括促肾上腺皮质激素和αMSH)丢失。POMC突变患者的表现通常为继发性肾上腺功能不全，通常在生命早期观察到。与无黑皮质素信号一致，个体也有红头发。 尽管瘦素对能量平衡的正常维持至关重要，但已鉴定出极少数瘦素缺陷的人，瘦素突变极为罕见【J Endocrinol. 2014;223(1):T63–T70】。第一例瘦素突变的人是在一对近亲中发现，该突变导致一种蛋白质不分泌【Nature. 1997;387(6636):903–908】。此后不久，一个肥胖家族的三名成员被报告有瘦素受体突变【Nature. 1998;392(6674):398–401】。无论是瘦素缺失还是瘦素受体突变，瘦素信号绝对缺乏的小鼠和人的表型具有显著的一致性。小鼠和人类均表现出严重的早发性肥胖、摄食过度、夸张的觅食行为和不孕。没有瘦素，就不会出现正常的青春期发育。少数瘦素缺乏的个体可以用外源性瘦素治疗，这使体重和食物摄入量正常化，允许青春期【Horm Res Paediatr. 2012;77(2):127–133】，并重新建立胰岛素敏感性【DC 2018;41(4):907–910】。正如预期的那样，瘦素（治疗）对瘦素受体缺乏的个体没有用处【Biochimie. 2012;94(10):2111–2115】。 前激素转化酶1基因突变 神经营养蛋白受体TrkB（NeurotrophinReceptor TrkB）的突变 专一性（单意）同源物1 (SIM1/ Single-MindedHomolog 1)基因突变 Src同源性2B 1 (SH2B1)缺陷 肥胖综合征 普拉德-威利（Prader-Willi）综合征 Bardet-Biedl综合征 肥胖的多基因原因 肥胖是遗传素质和营养丰富的环境复杂相互作用的结果。100多种多态性已被确定为可能导致肥胖倾向【Clin Sci(Lond). 2016;130(12):943–986】。然而，这些基因座中的大多数单独对肥胖的重量贡献很小。在数百个基因中，与FTO(脂肪量和肥胖相关基因)的关联最好【Cell Metab. 2014;20(5):710–718】。 FTO最初被鉴定为在程序性细胞死亡中起作用的基因。2007年，三项研究证明了FTO变化与体重之间的关联。已鉴定出多种多态性。与未遗传风险等位基因的个体相比，风险等位基因SNP rs9939609纯合子的16%个体体重增加约3 kg，肥胖几率增加1.67倍。这种关联反映了脂肪质量的特定增加，在7岁及以上人群中可见【Science. 2007;316(5826):889–894】。在撒丁岛的一个人群中报告了与常见FTO变体的类似关联【PLoS Genet. 2007;3(7):e115】。这些报告之后，大量报告涉及多个人群中的FTO和超重。然而，很难确定FTO与肥胖之间的机理联系。SNPs的表型很难识别，有些报告热量摄入增加，有些报告体力活动减少。小鼠研究表明了FTO在调节机体组成中的作用【PLoS Genet. 2013;9(1):e1003166】。FTO还与奖赏系统和参与突触传递和细胞信号传导的蛋白质甲基化有关【Nat Neurosci. 2013;16(8):1042–1048】，因为FTO编码一种2-氧代戊二酸（oxoglutarate）依赖的核酸去甲基化酶【Science. 2007;318(5855):1469–1472】。然而，FTO与肥胖之间的因果联系仍然难以捉摸，并提出了关于如何最好地调查人类疾病遗传变异的因果关系的重大问题【Nature. 2014;508(7497):469–476】。 大多数个体(可能直至高达BMI30左右)可能在生理上是正常的，当他们对富含高热卡食物的现代环境的诱惑做出反应时，会变得肥胖。鉴于肥胖的多基因性质，其中相同或不同基因中的许多变体对体重的贡献很小，但可能协同作用以定量影响体重，因此多基因风险评分可能更好地估计了常见变体而非单独考虑的个体风险变体的肥胖总体遗传风险【Lipids Health Dis. 2018;17(1):155】。表观遗传因素也可能通过调节肥胖相关基因的表达做出贡献。如果使用BMI范围来确定合并症的相对风险，而不是作为发现病理的指导，可能会更好地了解导致肥胖发病的因素。如果比较研究集中在极度消瘦和极度肥胖上，寻找疾病的遗传变异可能会更有成效。 脂肪组织作为内分泌和免疫器官 直到最近，脂肪细胞的传统观点仍是作为甘油三酯的被动、有效的储存库，通过禁食释放甘油三酯以提供燃料。这一观点发生了变化，因为发现表明脂肪细胞分泌多种因子，称为脂肪因子，具有代谢和免疫功能(表2)。最先发现的分泌因子之一是脂肪素，一种补体家族中的丝氨酸蛋白酶【Sci-ence. 1987;237(4813):402–405】，其表达在遗传性和获得性肥胖中均受损【Science. 1987;237(4813):405–408】。尽管自这一初步观察以来已经过去了30多年，但脂肪素在脂肪细胞和全身生物学中的作用仍然相对模糊，这是理解脂肪细胞生物学中遇到所谓一些困难之一。 表2 脂肪细胞分泌因子
脂肪中发现免疫细胞浸润增加，这使理解肥胖中的免疫反应更加复杂。最初被认为是病理性的，但最近的发现表明，它们也可能通过清除脂质和衰老的脂肪细胞在脂肪组织代谢中发挥积极作用【Diabetes Obes Metab. 2013;15(suppl 3):34–38】。不同类型的浸润性免疫细胞在脂肪组织中可能发挥不同的作用。脂肪中会合成多种激素和细胞因子，本文将对其中一些进行描述。 Leptin/瘦素 脂肪细胞最关键的产物可能是蛋白质瘦素，它在脂肪细胞中合成并释放到循环中。瘦素是正常能量平衡所必需的，因为如前所述，啮齿动物和人类中的遗传缺失均与病态肥胖相关。瘦素合成受到调节，水平随着饥饿而显著下降，导致许多功能性后果，包括生育力下降，这可通过外源性瘦素在小鼠和人类中进行纠正【Nature. 1996;382(6588): 250–252；NEJM2004;351(10):987–997】。瘦素水平也随着急性过量喂养而升高【JCEM1996;81(11):4162–4165】。 尽管瘦素缺乏会导致病态肥胖，但大多数肥胖人类具有高水平的瘦素，实际上肥胖与啮齿动物和人类的循环血清瘦素水平相关，导致瘦素抵抗的概念【NEJM 1996;334(5):292–295】，肥胖啮齿动物中瘦素作用下游介质的减毒诱导支持了这一概念。瘦素抵抗的存在(最近与瘦素受体的稳定性联系在一起)也表明，瘦素并不作为生物学上的“脂肪抑制物”发挥作用，其主要功能是发出饥饿信号【Cell Metab. 2017;26(1):24–26】。 Resistin/抵抗素 抵抗素是脂肪细胞分泌的另一种信号多肽。饮食诱导型和遗传型肥胖及胰岛素抵抗小鼠的抵抗素浓度升高。正常小鼠服用重组抵抗素会导致葡萄糖耐量受损和胰岛素作用减弱。基于这些发现，有人提出抵抗素是一种通过诱导胰岛素抵抗将肥胖与糖尿病联系起来的激素【Trends Endocrinol Metab. 2011;22(7):259–265】。 Adiponectin/脂联素 脂联素是脂肪细胞产生的关键信号肽；它也是最丰富的。在啮齿动物和人的肥胖和胰岛素抵抗中，血浆脂联素浓度降低。脂联素可增加胰岛素敏感性，随着胰岛素敏感性的提高，表达也会增加，例如在用噻唑烷二酮类药物治疗动物时。与饮食类型无关的体重减轻也与循环脂联素的增加有关。但脂联素的结构较为复杂，由蛋白二聚体和四聚体组成。在确定胰岛素敏感性和体重减轻方面，高分子量异构体与低分子量异构体的比例比总脂联素更为重要【J Biol Chem. 2004;279(13):12152–12162】。此外，还有两种受体介导其作用。外源性脂联素的给药通过抑制肝脏糖异生以及促进肝脏神经酰胺分解，降低肥胖啮齿动物模型中的葡萄糖【J Mol Cell Biol. 2016;8(2):93–100】。但是，由于结构复杂，目前还不可能开发基于脂联素的治疗方法。已有报告称人类人群中存在脂联素的多个SNP，这些SNP可能与心血管疾病有关；然而，可能的机制仍然不确定 雌激素 脂肪组织通过芳香酶的作用，对来自雄激素的总血清雌激素做出贡献，芳香酶催化雄烯二酮形成雌酮。雄烯二酮向雌酮的转化率随着年龄和肥胖的增加而增加。在女性中，绝经后，脂肪组织成为雌激素生物合成的重要来源。雌激素增加与肥胖妇女患乳腺癌的风险有关【Mol Cell Endocrinol. 2018;466:15–30】。脂肪组织还表达雌激素受体ERα和ERβ。雌激素受体在不同贮库中的差异表达以及雌激素浓度的性别差异可能在一定程度上解释了男性和女性中脂质累积的差异。绝经后女性体重减轻者患乳腺癌的风险低于体重稳定或体重增加者。这种效应可能是通过脂肪雌激素调节的，尽管这仍然是推测性的【Cancer. 2019; 125(2):205–212】。 特定细胞因子 脂肪组织的扩张导致脂肪处于低度炎症状态【Diabetes Obes Metab. 2013;15(suppl 3):34–38】。细胞因子在脂肪组织中的表达增加导致巨噬细胞的募集，这可能会加剧炎症和胰岛素抵抗。巨噬细胞募集的确切后果尚不清楚，因为在促进炎症的同时，它们也可能具有与释放的脂质的缓冲(传出细胞增多)和坏死细胞的清除有关的有益作用。脂肪组织中合成了数十种细胞因子，并已有综述对其进行深入阐述【Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015;309(8):E691–E714】。这里讨论了两个关键的例子。 肿瘤坏死因子α 肿瘤坏死因子α (TNFα)是一种炎性细胞因子，在许多疾病过程中发挥作用。由多种细胞类型合成，包括脂肪细胞、巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞。TNFα调节其他细胞因子、生长因子和转录因子的表达。在脂肪细胞中，TNFα的表达随着肥胖而增加，并导致与胰岛素敏感性降低相关的局部炎症。同样，阻断TNFα作用可提高胰岛素敏感性。循环TNFα浓度与肥胖之间存在正相关；然而，TNFα的主要作用似乎可能是局部的。值得注意的是，尽管抗TNFα治疗广泛用于风湿疾病【World J Gastroenterol. 2018;24(32):3567–3582；Endocr Metab Immune Disord - Drug Targets. 2015;15(2):129–134】，2型糖尿病患者的胰岛素敏感性和血糖改善在临床上并不明显。 白细胞介素6 肥胖症中增加的另一种促炎细胞因子是白细胞介素6 (IL6)，可能导致全身炎症和胰岛素抵抗。胰岛素敏感性与血浆IL6浓度呈负相关，IL6直接损害胰岛素信号通路。IL6给药诱导人的空腹血糖呈剂量依赖性升高，可能是通过刺激胰高血糖素和其他反调节激素的释放，或通过诱导外周对胰岛素作用的抵抗，或两者兼有。IL6和其他促炎细胞因子也可能在调节脂肪细胞代谢和血管健康方面发挥直接作用。 棕色脂肪组织 棕色脂肪组织(BAT)是一种独特的脂肪库，在结构和功能上不同于白色脂肪组织；它含有多房性脂肪空泡和大线粒体，并受到交感神经的强烈神经支配【Physiol Rev. 2004;84(1):277–359】。BAT有助于啮齿动物体内的能量稳态，是适应冷暴露的一部分【J Exp Biol. 2011;214(Pt 2):242–253】，但也在适应极低碳水化合物饮食中发挥作用【Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017;292(6):E1724–E1739】。在这些条件下，BAT被激活；结果，因子解偶联蛋白1 (UCP1)的水平增加，其产生线粒体质子泄漏，导致更少的三磷酸腺苷的产生和通过产生热的能量浪费。最近，在人类中发现了BAT库，这增加了对BAT生物学的兴趣。冷暴露【Int J Obes. 2019;43(3): 633–637】和肾上腺素能活性增加【JCEM2014; 99(10): E1903–E1912】可激活人类BAT。然而，人类BAT储存库相对较小，在其他方面健康的人类中，BAT不太可能在能量消耗中发挥重要作用。 代谢正常的肥胖症 肥胖通常与代谢功能受损有关，即胰岛素抵抗、糖尿病、血脂异常(血清甘油三酯升高，血清高密度脂蛋白胆固醇降低)和血压升高。然而，根据血脂、血压和胰岛素抵抗的检测，一些体重增加的个体仍保持代谢正常。代谢健康的肥胖个体似乎没有增加的心血管死亡风险【EJE 2016;175(2):133–143】。“代谢健康性肥胖（metabolically healthy obese）”这一概念很难评估，对这类个体的评估可能会被多种因素混淆，如是否存在合并症、选择偏倚或其他因素【Trends Cardiovasc Med. 2019;29(4):220–225】。例如，最易患心血管疾病的个体可能会较早死亡。基于尚未确定的遗传或行为倾向，肥胖对个体会产生不同的影响，这似乎是合乎逻辑的。预计部分轻度至中度肥胖的个体将保持健康。 虽然总体而言，BMI增加与疾病风险增加相关，但在某些患者人群中，超重或肥胖与BMI值正常的类似患者相比，死亡率较低。这种BMI悖论与心血管疾病(心肌梗死、充血性心力衰竭、高血压和冠心病)【ProgCardiovasc Dis. 2018;61(2):142–150】、冠状动脉旁路移植手术和终末期肾病有关【Prog Cardiovasc Dis. 2018;61(2):168–181】。虽然这可能代表了一种内在的悖论，但也可能反映慢性病与少肌症有关，因此BMI增高的个体可能更健康。 与他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂及其他药物治疗合并症，在超重并非极端情况下可提供一定程度的保护，与正常体重患者的相同值相比，在超重设定中的使用有所不同，这也是合理的。 肥胖的不良后果 肥胖是一种疾病风险因素 代谢综合征 代谢综合征是指多种疾病伴肥胖，特别是内脏分布型肥胖共同并存。这些肥胖相关疾病大多与心血管疾病风险增加有关。代谢综合征有多种定义。
根据对超过900，000人的研究进行的荟萃分析，代谢综合征导致心血管疾病的风险增加2倍，所有原因导致的死亡率增加1.5倍【JAm Coll Cardiol. 2010;56(14):1113–1132】。 肥胖通过多种机制易患心血管疾病，因为它增加了2型糖尿病、血脂异常和高血压的可能性，这些都是心血管疾病的独立危险因素。脂肪细胞分泌的因子也可促进促炎、血栓前状态。 2型糖尿病 2型糖尿病是过度肥胖的常见后果。事实上，90%以上的2型糖尿病患者患有肥胖症。2型糖尿病患病率的上升与肥胖率的上升相一致。 发病越早、肥胖程度越严重，患糖尿病的风险就越高。例如，在18岁时BMI值大于35的女性发生糖尿病的可能性为70%，预期主要在50-60岁诊断为糖尿病【DC 2007;30(6):1562–1566】。反映内脏肥胖增加的腰臀比增加也与糖尿病风险增加相关【Am J Clin Nutr. 2005;81(3):555–563】。 血脂异常 脂肪细胞原发性功能障碍与脂质代谢异常有关，增加血脂异常的风险。与遗传因素相关的脂代谢异常导致血脂异常，包括高甘油三酯血症；降低的高密度脂蛋白胆固醇水平；和增加的小而致密的低密度脂蛋白颗粒分数。这种关联在腹型肥胖患者中尤为明显【J Am Coll Cardiol. 2018;72(3):330–343】。 高血压 高血压与BMI之间存在线性关系。肥胖男性和女性的患病率是瘦男性和女性的两倍以上，高血压风险随着年龄和体重增加而增加。大约70%的成人高血压可归因于过度肥胖，尤其是内脏型肥胖。与没有肥胖的高血压相比，肥胖相关的高血压具有明显的遗传决定因素。肥胖相关高血压的生理机制包括胰岛素抵抗、钠潴留、交感神经系统活性增加、肾素-血管紧张素-醛固酮激活和血管功能改变。体重减轻导致血压降低；然而，这些影响可能不会持久。 心血管病 肥胖与心血管疾病(包括冠状动脉疾病、心力衰竭和脑血管疾病)的终生风险显著增加相关。男性和内脏型肥胖的风险较高。体重相关心血管疾病的绝对阈值很难确定，可能取决于所评估事件的类型、亚群和其他混杂因素。在中年男性中，心血管事件的风险随着BMI增加而增加，BMI值大于40kg/m2的个体的心血管死亡风险是正常范围BMI值的两倍。在女性中观察到心血管事件风险的类似增加，但心血管死亡风险与BMI无显著相关性。超重个体的寿命与BMI正常个体相似；然而，心血管事件风险的增加可导致更多生活在慢性心血管疾病中【Obsity. 2010;18(2):377–383；JAMA Cardiol.2018;3(4):280–287】。 在最近对护士健康研究和卫生专业人员研究数据的分析中，未发现超重类别的心血管风险增加。当根据终生体重史对此进行调整时，发现超重BMI范围有小幅增加【Ann Intern Med.2017;166(9):613–620】，表明在较低的超重情况下，风险评估较为复杂。 增加BMI也增加了男性和女性发生缺血性脑血管事件的风险。BMI剂量大于35 kg/m2的个体发生致死性和非致死性缺血性卒中的风险大约是前者的两倍。在大于25kg/m2和高达32 kg/m2的中间BMI范围内，很难评估在其他方面健康的个体中相对增加的风险。至少有一项研究报告了正常体重和超重受试者在缺血事件后的类似存活率【J Am Heart Assoc. 2017;6(6)】。 肥胖还与血栓栓塞性疾病的风险增加有关，并且风险随着腰围的增大而增大【Eur J Epidemiol. 2014;29(11):821–830】。 肝病 肝病由于肥胖的患病率不断增加，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)现在是发达国家和发展中国家慢性肝病的最常见原因。在美国，NAFLD影响30%的肥胖人群和53%的肥胖儿童【CurrOpin Lipidol. 2011;22(6):479–488】。随着额外超重的增加，风险增加，使得病态肥胖人群的患病率增加至90%【Hepatology. 2004;40(6):1387–1395；J Hepatol. 2006;45(4):600–606】。当组织学检查显示所有细胞中有5%含有脂滴时或当磁共振成像显示肝脏中脂肪含量超过5%时，诊断为肝脂肪变性。 诊断NAFLD需要排除肝脏病理的其他原因，包括酗酒、病毒感染以及胆道或自身免疫性疾病。虽然脂肪肝本身是一种相对良性的状态，但它也可能不可预测地进展为脂肪变性、肝硬化和肝细胞癌。10-20%的NAFLD患者会进展为以肝细胞凋亡、炎症和纤维化为特征的非酒精性脂肪性肝炎，并构成进一步进展为肝硬化和肝细胞癌的高风险。不幸的是，目前还无法确定从NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎和肝细胞癌的个体。有效的治疗仅限于减重，这很成问题，因为很少有干预措施能实现有意义的持续减重。因此，了解肝脂肪变性进展为直接脂肪性肝炎的分子机制对于临床评估和药物治疗至关重要。 阻塞性睡眠呼吸暂停 肥胖对肺功能的总体影响相对良性。然而，严重的阻塞性睡眠呼吸暂停可显著影响呼吸功能。阻塞性睡眠呼吸暂停发生在颈部机械压力导致完全或部分上气道阻塞时。白天嗜睡很常见。睡眠呼吸暂停也是高血压的独立危险因素，可能易患2型糖尿病。体重减轻可有效改善呼吸暂停指数【Arch Intern Med.2009;169(17):1619–1626】。 肌肉骨骼疾病 由于总体重会增加髋和膝关节的机械压力，因此肥胖是骨关节炎的一个风险因素。超重会使膝骨关节炎的风险增加近两倍，而坦率地说，肥胖会增加风险。超重和肥胖是新发膝关节痛较既往膝关节损伤更为重要的因素。超重和肥胖患病率的增加也与全膝关节和髋关节置换术的增加有关【BMC Musculoskelet Disord. 2014;15:441】。高尿酸血症和痛风也与肥胖有关【Osteoarthr Cartil. 2015;23(4):507–515】。 痛风的风险也随着体重的增加而增加，与正常体重的人相比，BMI值大于35 kg/m2的人的相对风险几乎高出三倍【Arch Intern Med. 2005;165(7):742–748；AnnRheum Dis. 2015;74(1):142–147】。 癌症 超重和肥胖会增加某些癌症的风险。根据一项针对美国90多万成年人的前瞻性研究数据，估计超重和肥胖可能占男性癌症死亡总数的14%，女性癌症死亡总数的20%。肥胖与胃肠道癌症(肝脏、胰腺、胃、食管、结肠和直肠以及胆囊)和肾脏癌症、多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤以及男性前列腺癌和女性子宫癌、宫颈癌、卵巢癌和绝经后乳腺癌的高死亡率相关。18岁后，随着肥胖和体重增加，乳腺癌和子宫内膜癌死亡的风险增加。绝经后妇女患乳腺癌的风险随着BMI增加而增加；在绝经前妇女中，BMI增加可能实际上防止乳腺癌。与肥胖和癌症相关的遗传、激素和代谢因素仍不完全清楚。 诊断和治疗方法 诊断 身高和体重检测是体检的固有内容；大多数电子病历会自动计算BMI，也可以通过将体重(以Kg为单位)除以身高(以米为单位)的平方，或使用疾病控制和预防中心提供的在线计算器来手动计算。一旦知道当前的BMI值，病史的一个重要部分就是确定个体的体重随时间的趋势，通常从获得18岁时体重（开始）。对于正常体重和轻度超重的个体(即，BMI< 27 kg/m2的欧洲裔无合并症或25 kg/ m2的亚洲裔无合并症)，除了监测一段时间内的体重外，无需进行额外干预的咨询是有保证的。除体重外，无需对肥胖本身进行额外评估。在报告早期肥胖的儿童或青少年患者中，如果他们也有家族史，可考虑对MC4R突变进行基因检测。此检测可能对少数检测呈阳性的个体有所帮助。然而，目前没有比这种突变更有效的特定治疗方法，因此进行检测取决于临床对医生的怀疑和患者意愿。 管理超重和肥胖可能比较困难【ER 2018;39(2):79–132】。表3提供了一种保守的临床方法。首先，个体必须认识潜在的问题。每年体检时，应记录体重，计算BMI值，并提供BMI和风险的简要概述。一般而言，轻度超重患者需要被告知适度减重的优势，并警告不要再增加体重。对于BMI值大于27 kg/m2的个体(亚洲人为25 kg/m2)或有合并症的个体，应解决超重的风险，应鼓励患者关注自己的体重，为其提供营养师的帮助，为其提供饮食建议，并给予其行为矫正的方法。在计划的称重时间使用家用秤并单独记录结果可能对实现体重减轻无效，但它可能有助于个人关注风险，并可能防止或减缓体重进一步增加。 表3 基于BMI和风险因素的 减重治疗方案选择建议
应向BMI值大于35 kg/m2的个体告知风险，鼓励其从营养师处获得咨询，并建议其进行行为矫正，且应在初次访视的3-4个月内安排一次重复访视。如果间隔时间已过，体重未减轻，则应考虑药物治疗。尽管GLP1受体激动剂(见后面的讨论)非常有效，但很少有人愿意在一开始就考虑注射治疗；此外，许多保险公司坚持要先起始试用口服药物治疗。没有可靠的方法预测对各种可用药物的反应；最初的选择需要根据依从性的可能性和副作用的风险进行个体化定制。可讨论代谢手术方案。一旦开出治疗处方，在短时间间隔内评估体重减轻情况以确定疗效至关重要。在医疗环境中，应在第8周记录官方体重。如果未观察到体重减轻，应在第12-16周检查体重。体重增加，则表明需治疗停止。如果没有体重减轻，或体重减轻小于5%或3.3磅(1.5Kg)，则可考虑调整治疗剂量，直至达到最大批准水平，否则应在12-16周之间停止治疗。如果体重减轻超过3.3磅(1.5Kg)，应每8周随访体重。如果体重继续下降，则需要在个体化的基础上评估是否决定长期继续药物治疗，以平衡药物治疗的风险和减轻体重的益处。停止药物治疗后，体重通常会恢复。 主动减重的获益 任何治疗方式导致的体重减轻将导致肥胖并发症的改善，并显著降低糖尿病和其他合并症的风险，但需要知晓药物和手术方法可能会有非预期的风险。伴有体重减轻的糖尿病缓解可能持续数年，但似乎取决于残余β细胞功能和β细胞恢复的额外潜力。然而，目前的研究发现，通过减少热量摄入和增加体力活动促进体重减轻的生活方式干预并不能改善2型糖尿病患者的心血管事件率【Prog Cardiovasc Dis. 2015;58(1):69–75】，这可能是由于非干预者使用降脂和降压药物更多所致。可用于解决肥胖问题的方式包括生活方式干预，如饮食和锻炼、行为治疗、药物治疗、减肥手术以及一些不同的组合。 饮食干预 热限制 饮食干预可能包括减少食物摄入，而不会对所消耗的食物成分做出重大改变。一磅脂肪含有3500卡路里，所以一个想每周减掉1磅的人每天需要500卡路里的净热卡摄入量。一名55岁、中度活跃、体重300磅(136Kg)的女性将需要大约2600卡路里来维持体重。对她而言，净500卡路里的摄入不足将意味着她的每日食物摄入量减少约20%。如果保持不变，这将导致一年内体重减少约50磅(22.5Kg)，对于追求理想体重者而言，这似乎太慢了。重要的是要设定现实的期望，以促进成功和持续努力。 为增加体重减轻的速度，许多人考虑通过使用膳食替代品追求极低热卡的饮食来限制每日食物摄入。每日限于800卡路里的极低热卡饮食也可有效减肥，特别是如果辅以商业供应商或医生或营养师的支持。有许多提供200-300卡路里富含蛋白质的膳食替代品的商业选择，如Optifast、HMR和Medifast，国内也有其他代餐视频。这些商品以在柜台上购买，也可以由医生开具和监督，但患者可能认为其相对昂贵。将热卡限制在每天800卡路里的饮食通常与每周2磅的体重减轻有关。一些方法仅涉及数周的膳食替代期，将食物摄入限制在800卡路里(每天3-4次膳食补充剂)，而其他方法包括一餐常规食物加两次每日补充剂。当仅作为膳食替代品开始时，极低热卡膳食通常会发展为改良的快餐，即消耗单一的相对低热卡膳食。一项比较商业项目与简单营养咨询和热量限制的荟萃分析报告称，商业项目在6-12个月期间表现更好，体重减轻更多。总体而言，这些项目比简单的咨询减肥效果更好，但长期减肥只能在相对少数的个体中维持【Ann Intern Med. 2015;163(5):399】。 最近的其他方法包括每周禁食2-3天。目前流行的方法是“5/2饮食”，即每周两天将食物摄入量限制在400卡路里以下，其余5天“正常”进食（具体可见公众号内链接：NEJM综述2020 l 间歇性断食(轻断食)对健康、衰老和疾病的影响*）。其他方法包括每天只在有限的几个小时内进食，每天保持至少16小时，不摄入任何食物（具体可见公众号内链接：临床进展 l 2022间歇禁食减重的临床应用：进展与未来方向**）。 常量营养成分 为确定营养素的比例可能导致更大和更可持续的体重减轻，对饮食的常量营养素组成给予了高度重视。与低碳水化合物的Atkins式饮食相比，那些赞成低脂肪饮食的人之间有着重大的争论。大多数对照研究表明，无论饮食组成如何，体重减轻情况相似，但极低碳水化合物饮食具有较小的早期优势【ER 2018;39(2):79–132】。对于自行选择Atkins式饮食并利用支持系统的个体，体重减轻可能是显著的，并且观察到葡萄糖控制有实质性改善【Diabetes Ther. 2018;9(2):583–612】。由于几乎不支持任何特定类型的饮食，因此最好告知个体不同的方案，根据他们的偏好进行推荐，并密切随访以确认疗效和安全性【Obesity Society. Circulation. 2014;129(25 suppl 2):S102–S138】。一个潜在的例外是2型糖尿病个体中Atkins式饮食的推荐。尽管仍有一些争议，但越来越多的证据表明，碳水化合物的显著限制改善葡萄糖控制，减少对药物的依赖，并促进了体重减轻【Diabe-tes Ther. 2018;9(2):583–612】。 身体活动 在过去的半个世纪里，久坐行为随着体力劳动逐渐机械化而增加，无论是在商业上，如在农业作业中，还是在机器如真空吸尘器和洗碗机导致日常活动消耗减少的家庭中。这些活动中消耗的能量减少，估计代表平均140 kcal/天的下降，并可能导致人口体重增加【PLoS One.2011;6(5):e19657】。然而，通过自由运动增加体育活动对减肥并不特别有效。在一项单独运动的研究中，建议绝经后妇女每周5天进行45分钟中等强度的运动；但体重减轻很小，在一年中平均减轻2.8磅(1.3Kg)【J Am Med Assoc. 2003;289(3):323–330】。当与饮食相结合时，运动对改善男性的体重减轻有轻度作用，但女性仅能防止体重增加【Am J Clin Nutr. 2003;78(5):950–956】。运动对体重减轻没有产生显著影响可能反映了补偿性暴饮暴食。 行为矫正 行为改变是一个非特定的术语，涵盖了减肥和/或限制体重增加的方法，包括锻炼、饮食、食物购物习惯和食品储藏室的储存【PrimCare. 2016;43(1):159–175】。行为改变策略和指南应该与肥胖和超重的人进行敏感性的讨论，尤其是那些随着时间增加体重的人。提高认识可能会减缓体重增加；防止额外的体重增加；并且，在某些情况下，鼓励体重减轻。认识到并学会避免压力性饮食等行为，并设定现实可行的目标都很重要。据报道，通过运动和强化生活方式改变(包括频繁监测和支持)相结合的方式成功减重。在前瞻性研究2型糖尿病和肥胖个体中，被随机分配到强化生活方式改变组的受试者在第一年的肢体减重高达17.6磅(8Kg)。尽管总体而言，随着时间的推移，个体体重恢复，但约9磅(4 kg)的体重减轻持续达4年【Circulation.2012;125(9):1157–1170.】。 药物疗法 目前可用于治疗肥胖的大多数药物与相对轻中度体重减轻相关(表4)。此外，无反应率可能很高，因此对于任何药物，只有少数在标准门诊环境中开始治疗的人会减重。尚不确定一种治疗失败的患者使用其他类药物是否更有可能成功。 表4 减重常用药物 （国内仅少部分审批）
到目前为止，最耐受和最有效的减重药物是GLP1受体激动剂。这些药物是为治疗2型糖尿病而开发的，偶然发现对降低食欲和体重有重要作用。早期报告持续输注对食欲的影响，当第一种激动剂艾塞那肽上市用于2型糖尿病的葡萄糖控制时，在许多患者中观察到轻度体重减轻。随后的研究发现，体重减轻效应可扩展至无糖尿病的肥胖个体，此外，有可能根据治疗8周后的体重减轻情况将受试者分层为应答者或无应答者【DC 2012;35(1):4–11】。GLP 1-R激动剂利拉鲁肽(也用于2型糖尿病/诺和力)和较高剂量配方(Saxenda)现在已在美国、欧洲和日本获得肥胖管理批准。利拉鲁肽在降低糖尿病患者以及已确定患有或具有心血管疾病高风险的患者的非致命性心肌梗死、中风和心血管死亡的发生率方面具有益处【NEJM 2016;375(4):311–322】。最近还批准了每周给药一次的司美格鲁肽（Semaglutide）用于2型糖尿病的管理。在心血管风险较高的2型糖尿病患者中，司美格鲁肽还可降低非致死性心肌梗死或中风或心血管死亡的发生率【NEJM2016;375(19):1834–1844】。目前尚不清楚这些药物是否能在降低肥胖个体的心血管风险方面提供类似的心血管益处。当以较低的日剂量给药时，可使肥胖的非糖尿病个体体重减轻。在司美格鲁肽和利拉鲁肽的直接比较中，每日服用0.3 mg司美格鲁肽的体重减轻导致平均体重减轻12.3%，而在随机分配服用3.0 mg利拉鲁肽的受试者中，平均体重减轻8.3%【Lancet. 2018;392(10148):637–649】。目前，大多数GLP1受体激动剂通过皮下注射给药。头痛和胃肠道事件(如恶心、呕吐、腹泻或便秘)是限制GLP1受体激动剂使用的主要副作用。 芬特明是一种拟交感神经药，于1959年批准用于肥胖治疗。它刺激去甲肾上腺素的释放，并在较小程度上刺激血清素(5-羟色胺[5HT])和多巴胺的释放。使用芬特明的体重减轻在第8-12周约为5%，通常以15 mg-37.5 mg口服给药，每日分三次，随餐服用，作为行为体重减轻方法的短期补充(数周)。较低的8mg剂量可用于长期使用，但尚未报告持久性。芬特明的临床作用是减少食欲，而且它似乎对开始时饥饿程度更高、对饮食行为的认知抑制更少的个体更有效【Obesity. 2016;24(1):37–43】。芬特明的副作用包括肺动脉高压、心脏瓣膜病、心悸、心率或血压升高、失眠、坐立不安、口干、腹泻、便秘和性欲改变。 芬特明已与托吡酯组合成一种缓释(ER)制剂，商品名为Qsymia，分四个剂量提供，芬特明与托吡酯的组合剂量范围为3.75/23-15/92。在两项大型随机临床试验中对芬特明-托吡酯ER进行了评估。第1年的体重减轻呈剂量-反应关系，在两项研究中相似。在治疗1年后的意向治疗分析中，最高剂量的安慰剂减去体重损失约为9%，推荐剂量约为6.5%。芬特明-托吡酯ER的常见不良反应包括口干、头晕、发音困难、便秘、失眠和感觉异常。还报告了认知障碍(注意力或记忆缺陷)，发生时会导致停用药物。 奥利司他可抑制胰脂肪酶，从而减少脂肪酸的肠吸收。反过来，这会导致某种程度的脂肪吸收不良。在360mg/天(120 mg，每日三次，随餐服用)的剂量下，约30%的摄入甘油三酯排泄，接近最大平台值。多项减重研究的荟萃分析表明，约50%服用奥利司他的个体将减重【JAMA. 2016;315(22):2424–2434】，但1年时的减重很小，平均减重11磅(5Kg)【Obes Rev. 2017;18(12):1377–1385】。奥利司他的使用受限于脂肪性腹泻的常见副作用，这会导致依从性降低。与药物直接相关的全身副作用并不常见，因为奥利司他不被吸收。 氯卡色林（Lorcaserin，在美国作为Belviq上市)是一种选择性5HT2c受体激动剂，可减少食物摄入量，从而导致适度的体重减轻，在几项试验的荟萃分析中，其减重略高于11磅(5 kg)。在超重或肥胖患者的高危人群中，氯卡色林促进了持续的体重减轻，而没有增加主要心血管事件的发生率【NEJM 2018;379(12):1107–1117】。与2a或2b受体亚型相比，氯卡色林对5HT2c受体亚型具有更强的结合亲和力和活化作用，鉴于受体亚型的组织分布，预计与芬氟拉明等早期5-羟色胺能药物相比，其心脏瓣膜风险特征降低。未报告瓣膜病变。在这些研究中，氯卡色林最常见的不良反应为头痛、口干、头晕和恶心。 纳曲酮缓释(SR)/安非他酮SR组合(商品名为Contrave)是一种μ阿片受体拮抗剂与去甲肾上腺素和多巴胺受体抑制剂的组合。安非他酮具有与能量摄入减少和能量消耗增加相关的神经元效应，纳曲酮增强了这种效应，因此联合用药的效应大于单独使用安非他酮的效应。总体减重幅度约为5%，但在试验中，与安慰剂相比，接受治疗的患者减重5%。血脂和血糖状况有所改善，患者报告的结果有所改善，但心率和血压略有升高【Expert Opin Drug Saf. 2017;16(1):27–39】。 二甲双胍通常用于治疗糖尿病，并与体重减轻有关。关于二甲双胍对体重影响的大多数研究的数据表明，二甲双胍不会导致体重增加，因为单一药物治疗和与其他药物的联合治疗可能会限制预期的体重增加【Endocr Pract. 2016;22(5):575–586】。有报告，二甲双胍在治疗6个月后比未患糖尿病的对照肥胖个体平均净减11磅(5-kg)体重【Exp Clin Endocrinol Diabetes.2013;121(1):27–31】。虽然二甲双胍未被批准用于非糖尿病个体的体重减轻，但因为副作用很少，有可能被作为超适应症应用，如果有效，治疗可能会无限期持续下去。表4提供了获批用于减重的药物以及经过安慰剂调整的最大减重量的汇总。 胃内镜治疗 内镜减重和代谢疗法是最近可用于治疗肥胖的治疗【Diabetes Spectr.2017;30(4):258–264】。其中包括通过柔性内窥镜放置的设备和利用柔性内窥镜仪器进行减重适应症的手术。 目前，美国已批准使用三种胃内球囊装置，包括：
其他项目正在开发中。使用这些设备的患者中发生了少量死亡。使用AspireAssist装置的抽吸治疗允许在餐后将食物从胃中取出。电刺激系统在腹部放置电刺激器，阻断大脑和胃之间的神经活动，如迈斯卓系统（MaestroSystem）。手术包括内窥镜下袖状胃切除术和POSE(Primary Obesity Surgery, Endoluminal/原发性肥胖手术，腔内)，通过内窥镜检查来缩小胃的大小和减少饥饿感。目前，用于比较这些装置和程序的安全性、有效性和持久性的数据有限。 减重手术 60多年前首次尝试通过手术治疗肥胖，几乎所有初始手术都涉及空肠和结肠之间的分流。空肠转流术(Jejunoileal bypass surgery)对体重减轻有效，但与显著并发症相关，包括肝病【Am J Clin Pathol. 1975;63(3):318–331】、导致死亡的肝功能衰竭【Arch Surg. 1975;110(8):1039–1042】、和蛋白质营养不良【Surgery.1979;86(1):60–69】。因此，这种手术方法在很大程度上被放弃。十年后，一份关于600多名病态肥胖患者Roux-en-Y胃空肠吻合术成功的报告显示，该手术方法有效，并发症发生率和死亡率极低【AnnSurg. 1995;222(3):339–350; discussion 350–352】。 尽管许多人认为减重手术是治疗肥胖的严厉手段，但体重减轻是显著且持续的，并且与2型糖尿病、血脂异常、高血压和其他与体重相关的合并症的缓解或改善有关，这些合并症改善可能在手术后早期发生并持续数年。毫不奇怪，在手术后，也有炎性标志物水平降低的报告【Obes Surg. 2018;28(11):3658–3668】。在严重肥胖患者中，手术减重可使死亡率降低30-40%，尽管这些研究不是随机的【NEJM 2007;357(8):741–752；NEJM 2007;357(8):753–761】。当考虑对患者进行代谢手术时，关于肥胖的严重程度是否是手术指征使用的最佳特征存在一些争议；然而，当前可接受的手术适应症是BMI大于40 kg/m2或BMI在35和40 kg/m2之间并伴有相关的合并症【Med Clin North Am. 2018;102(1):165–182】。 肥胖治疗可选择四种手术方式(图3):
尽管胆胰分流术有效，但由于并发症发生率较高，目前很少进行手术。可调式胃束带也变得不太常见，现在Roux-en-Y和胃袖状手术也例行腹腔镜手术，恢复更快。此外，胃束带术可显著降低预期体重减轻。 Roux-en-Y胃旁路术和袖状胃切除术是两种最受欢迎的手术。实现了类似的体重减轻，前4个月每月减轻近11磅(5Kg)，体重在6-24个月之间降至最低点，影响可持续数年。减重手术的围手术期死亡率较低，据报告为0.04%-0.3%，与胆囊切除术相似。潜在致命风险包括肺栓塞、脓毒症和出血。
由于心血管疾病的潜在增加，围手术期发生心血管风险的可能性更高。值得关注的是吻合口处的渗漏，这可能导致败血症，需要积极诊断和治疗。总体而言，最初28天期间的不良事件发生率低于5%。低血糖可作为减重手术的长期并发症发生，在一定程度上可发生于14%无既往病史的患者中（关于倾倒综合征，可见公众号内链接：共识指南 l 2020倾倒综合征国际共识（全文译文）**）。严重低血糖仅在少数患者中报告【Obesity. 2016;24(6):1210–1211】；在Roux-en-Y操作后似乎更常见【JCEM 2018;103(8):2815–2826】，可通过持续血糖监测和碳水化合物支持来控制【Surg Obes Relat Dis. 2017;13(5):888–896】，但有时需要生长抑素类似物或二氮嗪来减少餐后胰岛素分泌。 对于接受Roux-en-Y胃旁路手术的患者，应随访其是否出现贫血和脂溶性维生素缺乏，因为铁和脂溶性维生素的吸收可能受损，即使在采用口服多种维生素的标准替代治疗的情况下，也会导致低水平。部分患者可能需要补铁治疗。应监测骨骼健康情况。减重手术也可能加重抑郁症，并可能增加术后这种合并症的可能性。病态肥胖症患者的抑郁率较高，这也与自杀风险增加有关【Am J Epidemiol. 2008;167(2):193–202；SciRep. 2018;8(1):14032】。对抑郁和术后情感支持的心理评估是对接受手术的患者进行护理的重要组成部分。 总结 肥胖是个体风险和环境影响复杂相互作用的结果。关于饮食和锻炼的初始建议很少成功。在过去十年里，医学治疗有了一些显著的改进，因为GLP1激动剂已在至少30%的受试者中显示出有效性。减重手术变得更加安全和可接受。然而，对治疗的需求仍然存在。 全文约22000字 陈康 2022-05 |
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