【原】【新证据】干细胞联合康复治疗：帮助脑卒中后遗症患者康复

撰文：重庆医科大学 Krystal

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近期，发表在《Biomolecules》一篇综述[1]总结了干细胞移植在减轻中风后遗症上的应用，认为外源性干细胞疗法能够促进受损细胞再生、保护神经和募集内源性干细胞，从而有助于减轻中风引起的损伤并促进长期康复。

近来我们发现不少学者在关心干细胞在脑卒中后遗症上的临床进展。今天我们就借这一篇新综述，一起来看看干细胞与康复治疗相辅，能够给脑卒中患者的康复带来哪些益处。

01

干细胞：延长中风治疗的时间窗

中风是由于脑部血管阻塞或突然破裂导致脑组织缺血损伤的一种急性脑血管疾病，是全球死亡和残疾的主要原因。目前中风的治疗主要在于控制疾病的进展和改善症状，溶栓再灌注治疗具有显著的临床获益，但由于治疗时间窗较窄并没有显著降低中风的死亡率。

虽然物理治疗、言语治疗等康复疗法可能有助于恢复中风患者的一些功能，但患者仍长期处于残疾状态。

干细胞能够通过介导炎症和限制脑损伤来保护神经和促进神经再生，是缺血性中风的潜在疗法，可以显著延长中风的治疗时间窗。

目前，临床前实验已经确定干细胞疗法在缺血性中风事件发生后的几天内有效，从而可以延长中风治疗的治疗窗口[8-9]，这一领域的临床转化仍然需要更多的研究来推进。

02

间充质干细胞通过多种途径帮助患者恢复

近年来，间充质干细胞被广泛应用到脑卒中的治疗研究当中。

新的临床前研究表明，间充质干细胞具有通过募集内源性干细胞促进缺血性卒中后修复的潜力[4-7]。

外源性间充质干细胞移植通过分泌多种生物活性分子来促进组织修复。

这些生物分子包括生长因子、细胞因子、趋化因子、神经营养因子和细胞外泌体。间充质干细胞移植可抑制炎症、减少细胞死亡、促进血管生成并刺激神经发生。间充质干细胞能够降低局部炎症，改善潜在的毒性环境，并增加神经营养因子的释放，从而使内源性神经干细胞存活。

在卒中动物模型体内，静脉注射间充质干细胞能够引起行为缺陷减轻、局部脑血流量增加和脑微血管系统恢复[2]，甚至在部分动物模型中观察到了功能的完全恢复[3]。

除了间充质干细胞，其分泌的外泌体也具有治疗潜力。

间充质干细胞衍生的外泌体治疗可以改善突触可塑性、增加轴突和髓鞘密度，促进血管生成和成神经细胞向缺血区域的迁移[5]。用这些外泌体处理模型小鼠，能够导致小鼠脑组织中少突胶质祖细胞、成熟少突胶质细胞和有髓轴突的数量增加[5-6]。

目前，已经有一些临床研究数据证明了间充质干细胞治疗脑卒中的疗效。根据发表的文献[13]，自体改良间充质干细胞移植对慢性中风患者是安全有效的，与对照组相比接受干细胞治疗的患者下肢运动障碍明显减轻。

不过，这一领域的临床疗效及安全性仍然需要开展更大的规模的临床研究来佐证。

△干细胞帮助脑卒中患者康复

03

间充质干细胞疗法与康复治疗的联合应用

干细胞治疗和康复治疗都有广泛的治疗窗口，因此可用于中风后的长期治疗。目前认为干细胞移植和康复治疗的联合治疗可能对中风有益。

康复治疗一直是中风患者的主要治疗手段，研究表明，在康复治疗过程中加入干细胞疗法可以创造性改善患者组织微环境，同时移植的干细胞能够帮助患者大脑的修复。

神经可塑性被定义为神经系统通过重组其结构、功能或连接来改变其活动以响应内在或外在刺激的能力。

神经可塑性可以通过各种疗法来增强，并且很大程度上取决于康复治疗。此外，成人大脑在受伤后更具可塑性，这为治疗干预提供了机会。康复治疗能够促进改善干细胞存活和迁移，这意味着康复治疗具有与干细胞疗法联合的潜力。

图1（来自文献[1]）

干细胞移植和康复治疗的协同效应：当引入康复治疗时，中风组织微环境中的干细胞改善细胞生长、迁移、成熟和神经细胞分化的作用增强。

目前，临床研究已经确定了间充质干细胞疗法的安全性，但临床试验未能最大限度地发挥干细胞的全部治疗潜力，未来必须进一步确定最佳的给药途径、剂量和治疗时机。干细胞和康复治疗的联合也需要更多的研究探索，但无论是单独的干细胞移植还是联合治疗，干细胞疗法在中风治疗上显示出来巨大的治疗潜力。

参考文献：

[1] Berlet, R., Anthony, S., Brooks, B., Wang, Z. J., Sadanandan, N., Shear, A., Cozene, B., Gonzales-Portillo, B., Parsons, B., Salazar, F. E., Lezama Toledo, A. R., Monroy, G. R., Gonzales-Portillo, J. V., & Borlongan, C. V. (2021). Combination of Stem Cells and Rehabilitation Therapies for Ischemic Stroke. Biomolecules, 11(9), 1316. https:///10.3390/biom11091316

[2] Tobin, M. K., Stephen, T., Lopez, K. L., Pergande, M. R., Bartholomew, A. M., Cologna, S. M., & Lazarov, O. (2020). Activated Mesenchymal Stem Cells Induce Recovery Following Stroke Via Regulation of Inflammation and Oligodendrogenesis. Journal of the American Heart Association, 9(7), e013583. https:///10.1161/JAHA.119.013583

[3] Kiyose, R., Sasaki, M., Kataoka-Sasaki, Y., Nakazaki, M., Nagahama, H., Magota, H., Oka, S., Ukai, R., Takemura, M., Yokoyama, T., Kocsis, J. D., & Honmou, O. (2021). Intravenous Infusion of Mesenchymal Stem Cells Enhances Therapeutic Efficacy of Reperfusion Therapy in Cerebral Ischemia. World neurosurgery, 149, e160–e169. https:///10.1016/j.wneu.2021.02.056

[4] Asgari Taei, A., Dargahi, L., Nasoohi, S., Hassanzadeh, G., Kadivar, M., & Farahmandfar, M. (2021). The conditioned medium of human embryonic stem cell-derived mesenchymal stem cells alleviates neurological deficits and improves synaptic recovery in experimental stroke. Journal of cellular physiology, 236(3), 1967–1979. https:///10.1002/jcp.29981

[5] Venkat, P., Chen, J., & Chopp, M. (2018). Exosome-mediated amplification of endogenous brain repair mechanisms and brain and systemic organ interaction in modulating neurological outcome after stroke. Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 38(12), 2165–2178. https:///10.1177/0271678X18782789

[6] Otero-Ortega, L., Laso-García, F., Gómez-de Frutos, M. D., Rodríguez-Frutos, B., Pascual-Guerra, J., Fuentes, B., Díez-Tejedor, E., & Gutiérrez-Fernández, M. (2017). White Matter Repair After Extracellular Vesicles Administration in an Experimental Animal Model of Subcortical Stroke. Scientific reports, 7, 44433. https:///10.1038/srep44433

[7] Ye, X., Hu, J., & Cui, G. (2016). Therapy Effects of Bone Marrow Stromal Cells on Ischemic Stroke. Oxidative medicine and cellular longevity, 2016, 7682960. https:///10.1155/2016/7682960

[8] Huang, L., & Zhang, L. (2019). Neural stem cell therapies and hypoxic-ischemic brain injury. Progress in neurobiology, 173, 1–17. https:///10.1016/j.pneurobio.2018.05.004

[9] Zhang, S., Lachance, B. B., Moiz, B., & Jia, X. (2020). Optimizing Stem Cell Therapy after Ischemic Brain Injury. Journal of stroke, 22(3), 286–305. https:///10.5853/jos.2019.03048

[10] Borlongan C. V. (2019). Concise Review: Stem Cell Therapy for Stroke Patients: Are We There Yet?. Stem cells translational medicine, 8(9), 983–988. https:///10.1002/sctm.19-0076

[11] Napoli, E., & Borlongan, C. V. (2016). Recent Advances in Stem Cell-Based Therapeutics for Stroke. Translational stroke research, 7(6), 452–457. https:///10.1007/s12975-016-0490-6

[12] Lee, J. S., Hong, J. M., Moon, G. J., Lee, P. H., Ahn, Y. H., Bang, O. Y., & STARTING collaborators (2010). A long-term follow-up study of intravenous autologous mesenchymal stem cell transplantation in patients with ischemic stroke. Stem cells (Dayton, Ohio), 28(6), 1099–1106. https:///10.1002/stem.430

[13] Chung, J. W., Chang, W. H., Bang, O. Y., Moon, G. J., Kim, S. J., Kim, S. K., Lee, J. S., Sohn, S. I., Kim, Y. H., & STARTING-2 Collaborators (2021). Efficacy and Safety of Intravenous Mesenchymal Stem Cells for Ischemic Stroke. Neurology, 96(7), e1012–e1023. https:///10.1212/WNL.0000000000011440