为了帮助广大泌尿肿瘤临床医生、科研工作者和行业同仁更便捷地了解泌尿领域的前沿进展，我们对国际知名期刊发表的重要研究进展进行跟踪报道。本文分享的四篇文献涉及前列腺癌ADT治疗耐药问题、静脉血栓栓塞的风险因素和PARP抑制剂治疗进展等，多位国内大咖专家对研究结果予以独到点评和精深阐释。
1.转移性去势抵抗肿瘤患者血浆肿瘤DNA与静脉血栓栓塞风险增加相关
Plasma tumor DNA is associated with increased risk of venous thromboembolism in metastatic castration-resistant cancer patients
摘要
肿瘤是静脉血栓栓塞（VTE）的危险因素。血浆肿瘤DNA（ptDNA）是转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）预后的独立预测因子。这是一项前瞻性生物标志物研究，旨在探寻mCRPC中ptDNA和VTE之间的关联。纳入180名接受阿比特龙和恩扎卢胺治疗的mCRPC患者，排除了有VTE病史和/或正在进行抗凝治疗的患者。
在58个月的中位随访中，观察了21例VTE患者，12个月时累积发病率为17.1%（95%可信区间[CI]: 10.3-23.9）。与无血栓形成的患者相比，ptDNA升高、内脏转移、既往化疗和乳酸脱氢酶（LDH）与更高的VTE发病率显著相关（12个月估计值分别为18.6% vs 3.5%，p=0.0003；44.4% vs 14.8%，p=0.015；24.7% vs 4.5%，p=0.006；30.0% vs 13.5%，p=0.05）。在包括ptDNA水平、内脏转移、病变数量和血清LDH在内的多变量分析中，高ptDNA分数是与血栓形成风险相关的唯一独立因素（HR=5.78，95% CI: 1.63-20.44，p=0.006）。
专家简介
郑伏甫 教授 主任医师、博士、博士生导师、博士后合作导师
中山大学附属第一医院 泌尿外科
中国医疗保健国际交流促进会泌尿生殖分会委员
美国泌尿外科学会（AUA）国际会员
广东省医学会泌尿外科分会基础研究学组副组长
广东省医师协会泌尿外科分会委员
广东省中西医结合学会泌尿外科分会委员
哈佛大学麻省总医院访问学者
《中华实验外科杂志》等，审稿专家
以第一/通讯作者发表论文60余篇，SCI收录30余篇
主持和参与国家自然科学基金及省部级基金十余项
点评
前列腺癌的长期去势治疗（ADT）可能会导致血液的高凝状态，既往只有少数回顾性研究发现可能增加VTE的发生并导致严重的后果，包括下肢深静脉血栓形成、肺栓塞、甚至死亡的案例。早期诊断和治疗VTE对前列腺癌患者非常有帮助，从而可以长期存活并对雄激素受体信号抑制剂（ARSI）做出持久反应。
该研究是首次针对mCRPC阶段VTE预测因子的前瞻性生物标志物研究。将年龄、工作状态、肿瘤负荷、化疗状态、吸烟习惯和代谢综合征等潜在多种混杂因素纳入研究，在对VTE风险的所有已知潜在混杂因素进行调整后，多变量分析显示ptDNA是VTE的唯一独立预测因子。这强调了血浆DNA分析可以补充血栓形成过程中通常涉及的其他因素，以更精确的方式进行个体化预防。其原因可能是由多种途径触发的，比如ptDNA可以激活凝血的内在途径，可能增强中性粒细胞弹性蛋白酶介导的组织因子抑制剂的降解或组织型纤溶酶原激活剂失活而抑制纤溶等途径。
该研究结果还表明，使用ARSI前ptDNA水平较高的患者（主要是之前接受过多西紫杉醇治疗的患者）应更密切地随访VTE的风险。鼓励在临床用于评估VTE风险的标准测试中引入ptDNA分数。此外，不同时间点的连续ptDNA分析也可用于VTE监测，尤其是发生VTE的癌症患者复发VTE的风险更高。通过这种方式，ptDNA可能被纳入多模式方法中，以帮助指导临床决策。
该研究显示接受阿比特龙或恩扎卢胺治疗的mCRPC患者的基线ptDNA分数可能与VTE风险增加有关。这些患者需要更密切地随访VTE风险，在ptDNA升高的mCRPC中，应考虑初级血栓预防的需要。
随着mCRPC患者生存率的不断提高，同时长期抗凝治疗与抗肿瘤治疗变得越来越重要。随着HSPC和CRPC新型ARSI的不断发展，应该在治疗中考虑血浆DNA分析以指导临床抉择。
2.伴同源重组修复基因改变的mCRPC患者接受奥拉帕利vs新型内分泌治疗的疼痛和健康相关生活质量（PROfound研究）：一项开放标签、随机、III期研究
Pain and health-related quality of life with olaparib versus physician’s choice of next-generation hormonal drug in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with homologous recombination repair gene alterations (PROfound): an open-label, randomised, phase 3 trial
摘要
PROfound研究显示伴同源重组修复基因缺陷的mCRPC患者在使用新型抗雄药物出现疾病进展后，使用奥拉帕利相比新型抗雄药物有更长的影像学无进展生存（rPFS）和总生存（OS）。该研究将评估PROfound中的患者疼痛和健康相关生活质量（HRQOL）。
在这项开放标签、随机、III期研究PROfound中，新型抗雄药物治疗后出现疾病进展的mCRPC（且伴HRR基因改变，包括BRCA1、BRCA2或ATM [队列A]和BRIP1、BARD1、 CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L [队列B]）按2:1随机分配到奥拉帕利组（300mg bid po）或对照组（恩扎卢胺 160mg qd po或阿比特龙1000mg qd po+泼尼松5mg bid po）,根据既往是否使用紫杉醇和可测量病灶进行分层。这里主要分析队列A中患者的疼痛、HRQOL、骨相关事件和肿瘤相关疼痛的第一次阿片类药物使用等数据。
队列A中共入组2017年2月至2019年6月的245名患者，66%患者进入奥拉帕利组，34%进入对照组。结果显示：
·奥拉帕利的中位疼痛进展时间比对照组显著延长（NR vs 9.92个月, HR=0.44, p=0.019）,疼痛干扰评分在奥拉帕利组中更好（总体调整从基线变化差异-0.85，p=0.0004）；
·至严重疼痛的中位时间两组均未达到（p=0.17）。在未使用阿片类药物患者中，至第一次使用阿片类药物的时间为奥拉帕利18.0个月 vs 对照组7.5个月（p=0.044）；
·FACT-P生活质量评分奥拉帕利组显著高于对照组（p=0.0065）；
·至第一次症状骨相关事件发生的中位时间在两组均未达到（p=0.0013）。
专家简介
林国文 教授 副主任医师、医学博士
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任医师
肿瘤医院前列腺癌专家组成员
肿瘤医院前列腺穿刺首席专家
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年常委
中国医药教育协会医疗装备委员会委员
亚洲冷冻治疗学会委员
上海科委评审专家
点评
mCRPC是一种异质性疾病，对不同患者进行治疗会观察到不同的结果。由于缺乏对mCRPC的生物学认识，目前仍缺乏对大多数mCRPC患者有效的治疗方法。个体化医学的癌症治疗在乳腺癌、肺癌、结直肠癌和神经胶质瘤中得到了很好的确立，但目前mCRPC却没有相应的分子分层为其个性化临床治疗提供依据。因此，对于mCRPC的管理迫切需要进一步研究肿瘤间的异质性。
本研究中，作者通过无监督的转录组聚类鉴定了四种生物学上不同的mCRPC亚型，它们具有不同的通路激活和免疫微环境。根据其关键的差异基因表达，mCRPCs可分为Basal、Luminal、NE和HRR亚型。与原发性前列腺癌相似，大多数mCRPC属于Basal和 Luminal亚型。其中上调的AR表达和AR通路主要存在于mCRPC的Luminal亚型中，同时发现HRR和NE具有更高的BRCA1/2和其他HRD相关基因的表达，表明具有这些mCRPC亚型的患者不太可能患有HRD，PARP抑制剂不太可能帮助这些患者。并且在HRR亚型中观察到炎症通路、免疫细胞浸润和更高的免疫检查点表达，这类患者可能是免疫检查点阻断治疗的良好候选者。这些结果表明每种mCRPC亚型具有不同的潜在治疗方法。
总之，虽然研究的结果是初步的，但它显示了转录组对mCRPC分层在精准医学中的重要性。在未来的临床应用之前，仍然需要一些外部验证和临床使用时的简化检测工具。同时还需要对mCRPC进行多组学研究和综合分析，以进一步揭示异质性并确定潜在的治疗靶点。
3.GALAHAD研究-Niraparib用于携带DNA修复基因缺陷的mCRPC患者多中心、开放标签的临床II期研究
Niraparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer and DNA repair gene defects (GALAHAD): a multicentre, open-label, phase 2 trial
摘要
PARP抑制剂用于mCRPC患者的后线治疗是目前前列腺癌的热点研究方向。近期发表在《柳叶刀·肿瘤学》杂志上的一篇研究报道了PARP抑制剂niraparib用于内分泌药物或化疗治疗进展的、合并DNA修复基因缺陷（DRDs）的mCRPC患者中的抗肿瘤活性和安全性。该研究共纳入289名患者，其中182名（63%）接受了三种或三种以上的全身治疗。289名患者中有223名（77%）被纳入总体疗效分析人群，其中包括BRCA（n=142）和非BRCA（n=81）队列。
中位随访时间10个月，可测量的BRCA队列（n=76）的客观缓解率为34.2%（95% CI: 23.7–46.0）， 非BRCA队列为10.6%（95% CI: 3.5-23.1）。在安全性结果中，最常见的任何级别的治疗中出现的不良事件是恶心（289例中的169例 [58%]）、贫血（156例[54%]）和呕吐（111 例[38%]）；最常见的3级或更严重事件是血液系统事件（289例中有95例[33%]出现贫血；47例[16%]出现血小板减少症；28例[10%]出现中性粒细胞减少症）。
专家简介
付德来 教授 副主任医师、医学博士、硕士研究生导师
西安交通大学第二附属医院泌尿外科
中华医学会泌尿外科分会机器人学组委员
中国研究型医院协会ERAS学组委员
海峡两岸医药卫生交流协会泌尿外科专委会（CSCU）青委学组委员
陕西省医师协会男科医师分会委员
长期致力于泌尿外科疾病的临床诊治和基础研究，对于前列腺癌、膀胱癌、肾癌等泌尿系统肿瘤的诊治积累了丰富经验，尤其擅长腹腔镜、机器人技术在泌尿外科的应用、创新与推广。
专家简介
万紫妍 在读博士
西安交通大学外科学在读博士
主要研究方向:抗纤维化药物抑制尿道狭窄形成的基础研究及临床转化研究。
点评
转移性前列腺癌经一段时间的内分泌治疗后会逐步进展为mCRPC，mCRPC患者的自然病程仅有一年左右，治疗棘手。研究发现12%~23%的mCRPC患者存在DNA修复基因缺陷。因此，PARP抑制剂药物（如奥拉帕利、rucaparib、talazoparib等）被批准用于合并DNA修复基因缺陷的mCRPC的治疗。Niraparib是一种新型的、高选择性PARP-1、PARP-2抑制剂，本篇文章报道了一项评估niraparib抗肿瘤活性和安全性的多中心、开放标签的II期研究。本研究初始纳入289名患者，其中223名患者纳入总体疗效分析，分为BRCA队列（n=142）和非BRCA队列（n=81），结果发现在经过中位10个月（IQR 6.6–13.3）的随访后，BRCA队列的客观有效率达到34.2%，非BRCA队列为10.6%。在安全性分析中，最常见突发不良事件为恶心（58%）、贫血（54%）和呕吐（38%）；最常见的3级及以上事件为贫血（33%）、血小板减少（16%）和中性粒细胞减少（10%）。46%的患者出现至少一次严重的紧急不良事件，其中最常见的是血小板减少（6%）和贫血（4%）。两个具有致命后果的不良事件（BRCA队列中的一名尿脓毒症患者和非BRCA队列中的一名脓毒血症患者）被认为可能与niraparib治疗有关。
这项多中心、开放标签的II期研究结果证实，对于雄激素信号通路抑制剂及紫杉醇治疗后进展的、且存在DNA修复基因缺陷的mCRPC患者，niraparib单药治疗有效且不良反应可控。这一发现提示对于难治性mCRPC患者，分子检测的必要性和重要性。为指导治疗选择和优化治疗结果，未来需要进一步深入研究寻找合适的标志分子，以更好的预测PARP抑制剂（如niraparib）的治疗效果和耐药性。
4.原发性前列腺癌中预存去势抵抗性前列腺癌样细胞会促进对激素治疗的抵抗
Pre-existing Castration-resistant Prostate Cancer-like Cells in Primary Prostate Cancer Promote Resistance to Hormonal Therapy
摘要
《泌尿学杂志》在2022年发表一篇关于原发性前列腺癌中预存去势抵抗性前列腺癌样细胞会促进对激素治疗的抵抗研究，对于前列腺癌（PCa）患者临床上采用抗雄药物治疗，仍然有一部分患者以去势抵抗性前列腺癌（CRPC）复发。因此，对于这类患者考虑是神经内分泌分化的前列腺癌，一般内分泌治疗效果不好，术后容易进展。因此，开展本研究采用单细胞RNA测序来确定最终会成为CRPC腺癌或小细胞神经内分泌癌（SCNC）的亚群。
本研究从新鲜的人类PCa病例中分离出上皮细胞，包括原发性腺癌、局部复发性CRPC和转移性CRPC，并利用单细胞RNA测序方法来鉴定成为CRPC腺癌或小细胞神经内分泌癌(SCNC)的亚群。
该研究结论是CRPC 样细胞存在于 PCa发展的早期，并且不完全是雄激素剥夺治疗期间获得性进化选择的结果。致命的CRPC和SCNC表型应在PCa患者的病程早期进行靶向治疗。
本研究报告了在原发性前列腺癌中存在预先存在的CRPC样细胞，这代表了一种不同于ADT治疗后适应机制的新的去势抵抗性机制。肿瘤含有预先存在的SCNC和CRPC样细胞的患者可能会加速对ADT产生抗药性，需要积极的早期干预。
专家简介
刘光明 教授 副主任医师、医学博士
天津市第一中心医院泌尿外科副主任医师
天津市中西医结合学会泌尿外科学分会委员
天津市泌尿外科学会肿瘤学组委员
天津市抗癌协会泌尿及男生殖系统肿瘤专业委员会委员
天津市医师协会泌尿外科分会委员
点评
该研究新颖之处是以TOP2A和NUSAP1为CRPC样细胞标记物，从人类前列腺癌新鲜标本中经过筛选后分离出上皮细胞，包括原发性腺癌、局部复发性CRPC和转移性CRPC，并利用单细胞RNA测序方法，采用一个新的RNA表达印记（CRPCsig51）来鉴定终将演变成为CRPC腺癌或SCNC的亚群。
通过这项研究证实前列腺癌患者在早期就可能存在CRPC样细胞，并且不完全是后期治疗诱导的结果。因此，对于致死性CRPC和SCNC表型（CRPCsig51高评分）应在PCa 患者的病程早期进行靶向治疗。
该文带来的临床思考及启示包括：
1、前列腺癌的初次诊断应包括细胞病理的危险分层参数，增加个体化治疗的预测指标；
2、提出了类似微生物学中的条件致病菌学说的CRPC发病机制，不同于以往的AR相关机制和AR非相关机制（干细胞和治疗诱导）；
3、为新型内分泌治疗药物给药时间窗前移提供了进一步理论依据；
4、对于寡转移前列腺癌，姑息性切除原发灶，去除这些CRPC样细胞“原住民”，后续内分泌治疗可能发挥最大效果。
(本文原创作者为郑伏甫教授、林国文教授、付德来教授、刘光明教授和万紫妍博士，已获得作者授权发布)
