|
《Practical Radiation Oncology》2022年5月6日在线发表美国Vinai Gondi , Glenn Bauman , Lisa Bradfield, 等撰写的《放射治疗脑转移瘤:ASTRO临床实践指南。 Radiation Therapy for Brain Metastases: An ASTRO Clinical Practice Guideline》（doi: 10.1016/j.prro.2022.02.003. ）。
目的: 本指南提供了最新的循证建议，针对脑转移瘤患者管理方面的最新进展，包括先进的放射治疗技术，如立体定向放射外科(SRS)和海马回避全脑放疗（ hippocampal avoidance whole brain radiation therapy），以及具有中枢神经系统活性的系统治疗的出现。 方法: 美国放射肿瘤学协会召集了一个特别工作组，讨论关于非血液学实体瘤的完整和切除脑转移瘤的放射治疗管理的4个关键问题。该指南是基于医疗保健研究和质量机构提供的系统评价。推荐使用预定义（predefined）的共识建立方法和系统来分级证据质量和推荐强度。 结果: 对于脑转移瘤受限和东部合作肿瘤组表现状态为0 - 2的患者，强烈建议采用SRS治疗。有条件地建议与神经外科进行多学科讨论，考虑对所有产生肿块占位效应和/或大于4cm的肿瘤进行手术切除。对于有症状性脑转移瘤的患者，强烈建议进行先期局部治疗。对于有无症状脑转移瘤的患者，有条件推荐以多学科和患者为中心的决策来决定是否可以安全推迟局部治疗。对于切除脑转移瘤的患者，强烈建议采用SRS治疗来改善局部控制。对于预后良好且有脑转移瘤的患者接受全脑放疗，强烈建议使用海马回避疗法和美金刚胺治疗。对于预后不良的患者，强烈建议尽早引入姑息治疗以进行症状管理和照顾者支持（caregiver support）。 结论: 工作组提出了建议，以告知最佳临床实践使用放射治疗脑转移瘤，并强调多学科医疗。 序言 作为放射肿瘤学的领导组织，美国放射肿瘤学协会(ASTRO)致力于提高医疗质量和患者预后。这一目标的基石是基于评估和分类证据的系统方法的临床实践指南的发展和传播，结合以患者为中心的医疗和共享决策的重点。ASTRO在没有商业支持的情况下开发和发布指南，成员自愿贡献自己的时间（ members volunteer their time）。 信息披露政策 ASTRO有详细的政策和程序，涉及行业关系的披露和管理，以避免实际的、潜在的或察觉到的利益冲突。所有工作组成员必须在开始写作前12个月披露行业关系和个人利益。公开信息需要经过ASTRO的利益冲突审查委员会的最终批准。为了充分透明，工作组成员的全面披露信息包含在本出版物中。同行审稿人的披露也经过审核，并包含在附录E1(补充材料)中。正式论文的完整公开政策是在线的。 工作组成员的选择 ASTRO努力避免偏见，通过选择在不同的地理区域、性别、民族、种族、实践环境和专业领域多学科专家组。具有相关兴趣和专业知识的组织和专业团体的代表也被邀请加入工作组。 研究方法 ASTRO的工作组使用循证方法，根据国家医学研究院标准制定指导建议。使用人口、干预、比较、结果、时间、环境(PICOTS)框架评估从关键问题(KQs)中确定的证据（The evidence identified from key questions (KQs) is assessed using the Population, Intervention, Comparator,Outcome, Timing, Setting (PICOTS) framework）。完成了对KQs的系统综述，其中包括创建证据表，以总结工作组成员用于制定建议的证据库。描述了ASTRO的推荐评分系统。参见补充材料中的附录E2，了解指南中使用的缩写。 共识的发展 使用改进的德尔菲方法（a modified Delphi approach）评估共识。工作组成员会秘密地根据Likert5分量表，从“完全同意”到“完全不同意”，表明他们对每项建议的同意程度（Task force members confidentially indicate their level of agreement on each recommendation based on a 5-point Likert scale, from “strongly agree” to “strongly disagree.”）。选择“强烈同意”或“同意”（“strongly agree” or “agree”）的评分者的预设阈值为≧75%(专家意见建议为≧90%)，表明达成了共识。不满足此阈值的建议将被删除或修改。根据工作组或审稿人的意见而编辑的建议在文件提交批准之前要重新调查。 表1 ASTRO推荐分级分类系统。
年度评估和更新 在指南发表2年后每年对可能导致指南更新的新实践改变研究进行评估。此外，指南下属委员会将委托在出版后5年内予以替换或重申。 介绍 高达20%至40%的癌症患者会发生脑转移瘤，由于其对神经认知功能、神经症状和生存的不利影响，可能对患者的生存产生重大影响。本循证证据综述和指南更新了以前的ASTRO指南，以反映脑转移瘤患者治疗的最新进展，包括先进的放疗(RT)技术，如立体定向放射外科(SRS)和海马回避全脑放疗(HA-WBRT)，以减少放疗的副作用;新兴的中枢神经系统(CNS)积极的系统治疗，如靶向治疗和免疫治疗作为放疗的替代或辅助;以及更详细的评估患者生存的工具，如分级预后评估。对多种肿瘤和患者相关因素的核算需要多学科团队以患者为中心的决策过程。2019年，美国临床肿瘤学会(ASCO)、神经肿瘤学会(SNO)和ASTRO（美国放射肿瘤学会）启动了一项系统综述，以制定脑转移瘤指南，更好地为临床实践提供信息。与此同时，ASTRO委托了一个工作组来制定和审查放射肿瘤学实践的临床关键问题(KQs)。 方法 工作小组组成 工作组由多学科团队组成，其中包括放射影像、内科和神经外科肿瘤科的医生；放射肿瘤科住院医师;医学物理师；还有一位病人代表。该指南是与美国神经外科医生协会/神经外科医生大会、ASCO和SNO合作制定的，他们提供了代表和同行评议。 文件审批 该指南由20名正式同行评审人员(附录E1，补充材料)审阅并进行了相应修订。修订后的指南于2021年9月发布在ASTRO网站上，征求公众意见。最终指南由ASTRO董事会批准，并由ASCO、加拿大放射肿瘤学协会、欧洲放射治疗和肿瘤学协会、澳大利亚和新西兰皇家放射科医师学院和SNO批准。 证据综述 2019年6月，ASTRO向医疗保健研究和质量机构(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)提交了一份提案，旨在对放疗（RT）治疗脑转移瘤的比较有效性进行证据综述，这篇综述旨在支持替代之前的ASTRO脑转移瘤指南。截至2020年7月，AHRQ对Ovid-MEDLINE、Embase、Web of Science、Scopus、CINAHL(护理和相关健康文献累积索引)、Clinical- Trials.gov数据库和发布的指南进行了系统检索。纳入标准包括随机对照试验(RCT)和大型观察性研究(安全性评估)，评估单独或联合使用WBRT和SRS治疗，作为成人脑转移瘤患者的初始或术后治疗（initial or postoperative treatment），伴或不伴全身治疗。对于KQ1，小细胞肺癌，预防性颅脑照射历来是治疗模式，被排除在RCT评估之外。对于解决症状性放射性坏死风险的KQ4，合格的研究设计也被扩展到包括非随机研究，以考虑在小型和短期试验中难以发现的罕见不良事件。总共有97项研究被纳入数据抽象。关于AHRQ方法和系统综述解释的详细信息，包括系统综述首选报告项目和荟萃分析(PRISMA)图，其中显示了筛选、排除和纳入证据综述的文章数量，参见AHRQ系统综述报告。AHRQ方法需要特定的标准来包括研究和执行比较有效性证据综述。因此，AHRQ方法学产生的结论被认为与临床实践不一致。例如，在前瞻性临床试验中缺乏统一的神经认知和患者报告结果的测试、分析和报告，排除了对脑转移瘤管理中这些重要终点的比较有效性综述。因此，在制定本指南时，工作组评估了作为系统综述一部分，但被AHRQ方法论排除在外的研究的结果(如神经认知功能、生活质量[QoL])。此外，考虑到其与KQ4.12的相关性，工作组将文献截止日期延长至2020年9月，以便纳入关于临床上每次分割高剂量，大分割治疗作用（the High Dose per Fraction, Hypofractionated Treatment Effects in the Clinic，HyTEC)报告。由于AHRQ系统综述缺乏与放射性坏死相关的证据，我们对1998年至2020年9月期间的KQ4进行了额外的文献检索，检索词为“radiation necrosis,”“radionecrosis,” “SRS,” “stereotactic radiosurgery,” “fSRS,”,“FSRT,”和 “brain metastases.”[“放射性坏死、放射性坏死、SRS、立体定向放射外科、分割立体定向放射外科、分割立体定向放射治疗和脑转移瘤”]。这导致纳入另外6项研究进行审查，其中3项由于缺乏提供足够的剂量和体积参数而被排除在外。 工作组用来制定建议的数据汇总在附录E3(补充材料)的证据表中。在本文档中选择和发布的参考文献是有代表性的，不是包罗万象的。文中还包括其他辅助参考文献，但未用于支持这些建议。表2列出了感兴趣的结果。 表 2 PICO格式的关键问题（KQs）。
指南的范围 本指南仅涵盖KQs中规定的受试者(表2)。范围仅限于对完整(即未切除)和切除的非血液学实体瘤脑转移的放射治疗管理。它的合理使用提供指导现代RT策略,包括单次分割和分割(即大分割SRShypofractionated SRS) SRS和HA-WBRT,并讨论临床考虑在选择最优RT策略或推迟RT的最好的支持性医疗或关闭神经肿瘤学监测[single-fraction and fractionated (ie,hypofractionated SRS) SRS and HA-WBRT, and discusses clinical considerations in selecting the optimal RT strategy or in deferring RT in favor of best supportive care or close neuro-oncologic surveillance.]。在本指南的范围之外还有许多其他可能成为其他指南主题的重要问题，包括中枢神经系统积极的系统治疗和/或手术干预的适当作用。这些主题在ASCO/SNO/ASTRO脑转移瘤指南中得到了广泛的讨论。 关键问题及建议 KQ 1:完整脑转移瘤患者单纯SRS治疗的适应证(表3)。 支持KQ1建议的数据见附录E3(补充材料)中的证据表。 表3单纯SRS治疗完整脑转移瘤的适应证。
什么是单纯SRS治疗完整脑转移瘤患者的适应证? （What are the indications for SRS alone for patients with intact brain metastases?） 颅内转移瘤的进展可导致神经系统疾病的患病和死亡。WBRT几十年来一直是标准的治疗方法，但SRS治疗的发展允许仅治疗有限数目的脑转移瘤，通常是以单次分割治疗，而在很大程度上保护周围的大脑。最初，我们既不知道忽略严重不相关大脑治疗的风险（the risks of omitting treatment of grossly uninvolved brain），也不明白保护正常大脑的确切好处（the exact benefits of sparing normal brain.）。三项RCT(随机对照试验)比较单纯SRS治疗与 SRS + WBRT治疗,2项RCT比较单纯局部治疗(SRS或手术)与局部治疗+ WBRT。所有5项试验只包括1到3个脑转移瘤(1项试验允许多达4个转移瘤)和表现状态（Karnofsky表现状态≧70或东部肿瘤合作组0到2分）的患者。总的来说，它们证明，尽管将WBRT加入SRS或手术可以改善颅内控制，但都不能提高生存率（although adding WBRT to SRS or surgery improves intracranial control, neither improved survival.）。两项RCT发现在各自的WBRT组4个月时霍普金斯言语学习测试修定版的回忆部分的表现变差，而N0574,是对神经认知最健壮的评估和生命质量的研究,发现与单纯SRS 治疗相比，在接受SRS + WBRT治疗后神经认知恶化以及生命质量更为糟糕。一个附加的随机对照试验随机将1 - 3个脑转移瘤患者随机安排接受SRS治疗或WBRT治疗或SRS + WBRT治疗。这项研究中,虽然受限于其规模(n = 60),还发现与单纯SRS治疗相比,SRS联合WBRT有更好的局部控制，但神经认知恶化更差，而在总体生存方面没有区别。由于WBRT与SRS相比没有生存优势，而且神经认知结果更差，因此建议对多达4个完整脑转移瘤并具有合理表现状态的患者推荐进行SRS治疗（As WBRT offers no survival benefit over SRS and worse neurocognitive outcomes, SRS for patients with up to 4 intact brain metastases and reasonable performancestatus is recommended）。 虽然有强有力的证据支持 SRS治疗1 - 4个完整脑转移瘤的患者，但对于有5个或5个以上转移瘤患者的最佳治疗仍然存在争议，因为缺乏发表的前瞻性随机数据。一项前瞻性观察研究显示，与2 - 4个脑转移瘤患者相比，SRS治疗的1 - 10个脑转移瘤患者和累计脑转移瘤体积≦15 cm3的脑转移瘤患者SRS治疗后生存时间具有非劣效性。此外，两组患者在神经功能死亡、神经功能恶化、局部复发、新的病变出现、补救性治疗(重复SRS或WBRT)、简易精神状态检查得分或不良事件的发生率方面也无差异[no difference in the incidence of neurologic death, deterioration of neurologic function,local recurrence, new lesion appearance, salvage treatment (repeat SRS or WBRT), mini-mental state examination scores, or adverse events]。后续对试验进行的长期或亚组分析证实了这些结果在局部控制、简易精神状态检查和治疗相关并发症方面的长期有效性，并在老年患者和非小细胞肺癌(NSCLC)患者，其中包括接受表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的患者，中进行了验证。基于这一前瞻性比较注册试验，工作组有条件地推荐有5 - 10个完整脑转移瘤且表现状态符合东部合作肿瘤组2分或更好的患者接受SRS治疗。支持这一建议的其他证据来自一项大型回顾性研究，该研究分析了来自8家机构的2000多例患者，结果显示，2至4个脑转移瘤患者与5至15个脑转移瘤患者的总体生存率相似。值得注意的是，尽管在这项回顾性研究中纳入有11至15个脑转移瘤的患者，工作组没有将SRS治疗的有条件推荐扩展到有11 - 15个脑转移瘤的患者，因为本研究中只有10例患者发生有11 - 15个脑转移颅(相比之下， 190例有5-10个脑转移瘤和882例有2-4个脑转移瘤)。此外，另一项大型日本回顾性研究将5 - 15个脑转移瘤患者与2 - 4个脑转移瘤患者进行了比较，结果显示，5 - 15个脑转移瘤患者接受SRS治疗后生存时间更短，对补救性WBRT治疗的需求增加。这些患者生存恶化的可能性可能是由有11到15个脑转移瘤的患者亚组引起的。一项比较5 - 15个完整脑转移例患者(NCT01592968)接受 SRS治疗与接受WBRT治疗作比较的III期随机对照试验的最终报告在本指南制定时尚未发表，但可能会在未来的指南更新中加以考虑。此外，正在进行的加拿大癌症试验组(CCTG) CE.7 (NCT03550391)和Dana-Farber癌症研究所(NCT03075072)比较了SRS与HA-WBRT 加美金刚胺（ memantine）对神经认知的影响，HA-WBRT对神经认知的影响小于常规的WBRT，在这些先前的试验中没有与SRS治疗进行过比较(见KQ3)。 虽然对完整脑转移瘤患者推荐SRS治疗主要是受脑转移瘤数目的驱动，但其他肿瘤或患者相关因素，如肿瘤大小/体积、位置、肿瘤总体积、脑转移速度(远处脑部复发数除以年或一年的部分)，接受磁共振成像(MRI)监测和随后的SRS治疗 ，组织学，年龄，颅外疾病状态，分子学情况，系统治疗方案，表现状态，预后和基线神经认知功能，也是要紧的，[it is critical that other tumor- or patientrelated factors, such as tumor size/volume, location, totaltumor volume, brain metastasis velocity (number of distantbrain relapses divided by the years or fraction of a year)，access to magnetic resonance imaging (MRI) surveillance and subsequent SRS, histology, age, extracranialdisease status, molecular profile, systemic treatmentoptions, performance status, prognosis, and baselineneurocognitive function,]，应由多学科团队在以患者为中心的决策过程中加以考虑。此外，用于脑转移瘤的SRS治疗，通常是小靶区的，SRS系统必须有高分辨率成像来进行计划，适当的固定，准确的剂量测量，精确的图像引导和定位，以及可靠的质量保证。由于出现远处脑转移，颅内复发的风险较高，在无WBRT的情况下使用SRS需要密切的影像学监测(例如，1-2年每2-3个月进行一次脑部MRI，然后无限期地每4-6个月进行一次)，对于产生肿块占位效应和/或大小>4cm的肿瘤，建议与神经外科进行多学科讨论，考虑手术切除。 目前还没有发表过根据SRS剂量和分割评估临床结果的前瞻性随机试验或前瞻性对照研究。肿瘤放射治疗组(RTOG)1期剂量递增研究RTOG 90 - 05制定对最大直径≦4厘米的完整的脑转移瘤单次分割 SRS治疗的标准,发现最大直径2厘米,2.1 - 3厘米,3.1 - 4厘米的转移瘤最大耐受剂量分别为2400,1800和1500cGy,(所有患者都曾接受过局灶性治疗或WBRT治疗)随后，包括单次分割SRS治疗在内的前瞻性试验对直径≤2 cm或体积≤4 cm3的转移瘤使用了2000至2400 cGy的剂量。大型回顾性队列研究表明，采用2400cGy单纯单次分割SRS治疗≦2cm肿瘤，具有良好的局部控制.然而，单次分割SRS治疗剂量在1500 到 1800 cGy治疗≧2cm的转移瘤与较差的局部控制。有关对于这种尺寸的转移瘤,一项研究将1500到1800cGy单次分割SRS(中位大小8.8立方厘米)与2700cGy3 次分割SRS治疗(中位大小12.5立方厘米)相比,表明多次分割（multifraction） SRS与显著较高的局部肿瘤控制和较低的放射性坏死发生率相关。在肿瘤大小>3cm时,多次分割SRS治疗的益处最为显著，这表明单次分割SRS治疗时局部失效和放射性坏死的比例最高。使用不同剂量分割方案的多个小型回顾性队列研究同样显示，对于转移瘤>2cm的患者，多次分割SRS治疗与单次分割SRS治疗相比，局部肿瘤控制率相似或提高，放射性坏死发生率降低。基于这些数据,建议对<2厘米的转移瘤，采用剂量2000 - 2400 cGy的单次分割SRS治疗；而将单次分割SRS治疗或多次分割SRS治疗有条件地推荐给2.0到2.9厘米的转移瘤,而有条件地建议多次分割 SRS治疗3 - 4厘米直径的转移。对于完整转移瘤患者，可接受的多次分割治疗方案包括3次分割2700cGy或5次分割3000cGy。对3500cGy的5次分割方案方案也进行过前瞻性评估，在选择剂量分割方案时，应考虑KQ4的建议。 值得注意的是，当靶区位于关键结构(如视神经器官、脑干)附近或内部时，单次分割或多次分割SRS治疗可能需要考虑较低的处方剂量(或小于全部处方覆盖的范围)。当考虑不同分割方案时，通过使用多种分割SRS治疗方案的多中心回顾性分析，BED10(生物有效剂量假设α/β = 10)≧ 5000 cGy与改善局部肿瘤控制有关。最大直径≧4cm的转移瘤已被排除在检测单次分割SRS治疗的前瞻性研究之外；因此，对于这些不适合手术切除的大的完整病灶，建议采用多次分割SRS治疗。文献中还没有定义符合多次分割SRS治疗的转移瘤的大小上限。根据专家意见，不建议对大小>6 cm的肿瘤进行SRS治疗（SRS for tumor size >6 cm is discouraged）。 系统性治疗 对于那些需要免疫治疗或中枢神经系统（CNS）活性靶向治疗的脑转移瘤患者，目前还没有随机证据来指导决定是采用先期放疗还是延迟放疗。多学科评估和以患者为中心的决策对于最佳选择患者至关重要，在这些患者中，脑转移瘤的局部治疗(即，脑转移瘤定向放疗和/或手术)可以安全适当地延迟。在缺乏随机数据的情况下，尚不清楚初始主要的全身治疗(局部治疗延迟至出现进展)后的长期中枢神经系统疾病控制、神经系统患病、神经系统死亡、神经认知和生活质量结果[In the absence of randomized data, the longterm CNS disease control, neurologic morbidity, neurologic mortality, and neurocognitive and QoL outcomes after primary systemic therapy (with deferral of local therapy until progression) are unknown]。虽然分子生物学的进步继续重新定义了患者和疾病的亚群，这些亚群的中枢神经系统（CNS）活性系统治疗可能被考虑在中枢神经系统（CNS）转移瘤的管理中，这些指南适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）和乳腺癌脑转移的患者，在这些患者中，免疫治疗(例如，抗PD- 1和抗CTLA4检查点抑制剂)和靶向BRAF、EGFR、HER2、ALK和ROS1的中枢神经系统（CNS）活性治疗已得到前瞻性评估。(参考ASCO/SNO/ASTRO脑转移瘤指南获得更多信息)。未来的决策中，仍未确定的中枢神经系统（CNS）活性系统治疗方案的分子患者亚群（yet undefined molecular patient subsets）可能同样采用这些指南中概述的原则。 大多数评估初始主要（primary）免疫疗法或中枢神经系统活性靶向治疗脑转移瘤疗效的研究排除了有神经症状或需要类固醇的患者。对于有症状的脑转移瘤患者，如果他们是免疫治疗或中枢神经系统活性靶向治疗的候选者，根据其资格和临床背景，推荐先期（upfront）局部治疗(放疗和/或手术)，因为对免疫治疗和中枢神经系统活性靶向治疗的研究显示有限的应答率和/或放射影像学上稳定的持久性有限（limited response rates and/or limited durability of radiographic stability）。 选择无症状患者进行初始主要的免疫治疗或中枢神经系统活性靶向治疗以及延迟局部治疗应考虑脑转移瘤的大小、位置和数目等具体因素；系统治疗的预期应答反应率和持久性；获得严密的神经肿瘤学监测；颅外系统疾病的相对速度和负荷；以及能够提供适当局部补救治疗(放射治疗和/或手术)的设施[incorporate factors including brain metastasis size, location, and number; expected response rates and durability with systemic therapy; access to close neuro-oncologic surveillance; relative pace and burden of extracranial systemic disease; and facilities capable of delivering appropriate local salvage therapies (RT and/or surgery).]。在已有数据的II-III期延迟放疗全身治疗的研究中，大多数患者有≦4个脑转移瘤，最常见≦2个病灶且尺寸局限，大小<2cm。此外，由于高达40%的患者表现为早期进展而无任何反应，因此，在推迟局部治疗时，应仔细考虑受累脑部区域的重要功能(如中央前回[precentral gyrus)])，以及从而可能引发的症状进展。为了便于确定所累及的脑部区域的重要功能，鼓励对神经成像与神经放射学的多学科审查。单组、II期和随机III期试验显示，对初始主要的免疫治疗和中枢神经系统活性靶向治疗的应答率约为30%至75%，优于中枢神经系统活性欠佳的全身药物，但在任何随机试验中都不能直接与SRS治疗相比。各种药物对中枢神经系统应答率的广泛差异也凸显出在特定背景下，缺乏构成“中枢神经系统活性（“CNS-active”）”药物的标准，以及缺乏延迟局部治疗可接受的阈值。由于主要报道的失效模式是已经存在的脑转移瘤的局部进展，许多接受先期系统治疗的患者将需要局部治疗，回顾性研究表明结合靶向和免疫治疗药物局部治疗是有益的。前瞻性研究正在进行(NCT03340129, NCT02858869, NCT02978404)，需要更多的研究来评估局部治疗与系统治疗的最佳组合，以最大限度地提高中枢神经系统肿瘤的控制和患者生存。 KQ2:接受脑转移瘤切除的患者采取观察，术前SRS，或术后SRS或WBRT治疗的适应证(表4)。 KQ2: Indications for observation, preoperativeSRS, or postoperative SRS or WBRT in patients with resected brain metastases (Table 4)。 支持KQ2建议的数据见附录E3(补充材料)中的证据表。 表4采取观察、术后SRS、WBRT或术前SRS适应征。
什么是接受脑转移瘤切除的患者采取观察，术前SRS，或术后SRS或WBRT治疗的适应证 ? 所有脑转移瘤切除后均适用放射治疗。现代前瞻性系列报告单纯手术切除瘤腔的局部复发率至少50%。以往，切除术后常规使用WBRT；多项随机对照试验显示，与单纯手术相比，局部失效、远处颅内失效和神经系统死亡的风险降低。虽然WBRT在促进中枢神经系统疾病控制方面是有效的，但对脑转移瘤的管理已经发展到更倾向于提供局灶治疗（focal therapies），以尽可能地降低WBRT相关的神经认知毒性的风险。与WBRT相比，局灶治疗(如术后SRS或对手术瘤床复发的补救性SRS)与较长的无神经认知恶化生存期有关，且与较低的神经认知功能障碍的总体风险有关。这带来了术后使用SRS治疗的扩展。 两项前瞻性试验评估了单次分割术后SRS治疗对脑转移瘤有限数目的患者手术瘤腔的作用。首次评估术后SRS(手术30天内)与观察相比，SRS治疗组在手术瘤床控制方面有显著改善(12个月时72% vs 43%)。另一项研究将已切除脑转移瘤的患者随机分为SRS治疗组与WBRT组。该试验显示SRS与WBRT相比，手术瘤床控制较差，但SRS组患者的总体生存率相似，神经认知功能下降明显较小。因此，具有相同的生存期和降低的神经认知毒副作用，术后SRS治疗已成为适当选择的手术切除脑转移瘤和脑转移灶数目有限的患者的首选治疗方式。 从术后WBRT到肿瘤瘤腔局灶治疗的转变引起对一种独特的局部复发形式:结节性脑膜病变（nodular meningeal disease）。手术对肿瘤的干扰可能导致肿瘤通过脑脊液溢出的风险（lead to the risk of tumor spillage via the cerebrospinal fluid），以及发生切除瘤腔外结节性肿瘤的复发。据报道，接受术后瘤腔SRS治疗的患者发生结节性脑膜病变的风险高达1年的Kaplan-Meier估计风险为28% ，那些发生结节性脑膜复发的患者可能面临较差的生存结果，多达四分之三的患者发生神经系统死亡。术前SRS治疗作为一种潜在的策略正在研究中，以降低手术干扰失效和引发结节性脑膜病变的风险。一项术前与术后SRS的回顾性比较分析报告，结节性脑膜病变从16.6%(术后)降至3.2%(术前)，而且放射性坏死发生率也较低。在临床实践中采用术前SRS治疗需要放射肿瘤学和神经外科的密切配合。 一项随机试验(NCT04114981)也在研究复多次分割术后SRS治疗，以期与术后单次分割SRS治疗相比，改善局部控制率并降低放射性坏死率。数据支持术前SRS治疗和术后多次SRS治疗的数据目前仅限于非随机研究。正在进行的和正在开发的试验正在评估需要手术切除脑转移瘤患者SRS治疗的时间和剂量分割方案。目前的单次分割SRS剂量指南来自一项单次分割术后SRS治疗与WBRT相比较的随机试验(N107C/ CEC3)，并得到现有文献的支持(表5)。 表5推荐的单次分割SRS治疗术后瘤腔剂量指南。
KQ3:WBRT治疗完整脑转移瘤患者的适应证(表6) KQ3: Indications for WBRT in patients with intact brain metastases (Table 6) 参见附录E3(补充材料)中的证据表来支持KQ3和图1和图2的建议。 表6完整脑转移瘤患者WBRT适应证。
什么是WBRT治疗脑转移瘤患者的适应证？ 根据大量III期临床试验和其他评估各种剂量分割方案的试验，WBRT被推荐为不适合手术和/或SRS治疗的患者初始主要的（primary）治疗方案。基于Cochrane分析和NCCTG N107C [Alliance]/CEC分析，应使用一个有效的脑转移瘤预后指标来评估WBRT的疗效。推荐的WBRT剂量为10次分割，3000 cGy，注意到较高的生物学WBRT剂量分割方案毒性增加，但没有带来获益(例如，15次分割，3750 cGy)。对多种癌症如NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤的分子驱动因子的识别和研发免疫检查点抑制剂，已经改变了转移性癌症的治疗格局。因此，中枢神经系统（CNSactive）靶向药物和免疫治疗正在成为WBRT的替代。 神经认知和体质下降（Neurocognitive and physical decline）是得到了详细描述的WBRT的副作用。许多策略已经被尝试，以提供WBRT治疗期间和/或治疗后的神经保护或改进，包括多奈哌齐，阿莫达非尼，哌甲酯，褪黑素，和美金刚胺（donepezil, armodafinil, methylphenidate, melatonin, and memantine），在部分或全脑照射后，每日给予多奈哌齐>6个月，表现出识别记忆、运动速度和灵巧性的改善(improved recognition memory, motor speed, and dexterity,)，但没有提高研究的综合总体评分（the study’s overall composite score），结果没有原发性与转移性肿瘤相比较的分开报道。RTOG 0614脑转移瘤患者随机接受安慰剂或美金刚胺(从WBRT 开始起，第1周早晨剂量5毫克，第2周每天5毫克两次，第3周早上剂量10毫克，和晚上剂量5毫克，4-24周每天10毫克两次)。在接受美金刚胺治疗的患者中，延迟回忆(主要终点)下降的趋势不显著，而神经认知能力下降的时间明显更长，执行功能、处理速度和延迟回忆的下降也更显著。因为美金刚胺具有很好的耐受性，而且似乎可以延缓特定区域的神经认知功能下降，因此推荐预后良好的患者接受WBRT或HA-WBRT，但考虑到主要终点未达到，使用美金刚胺的证据水平较“低”。 由于海马中含有负责记忆功能的神经干细胞，在一项II期研究RTOG 0933中对使用HA-WBRT降低海马的受照辐射剂量作为一种神经保护策略，进行了测试。该研究表明，在霍普金斯语言学习测试中，HA-WBRT治疗4个月时，霍普金斯语言学习测试修正延迟记忆测试的平均相对下降率为7%，而使用标准WBRT的历史对照组的霍普金斯语言学习测试修正延迟记忆测试的平均相对下降率为30%。在III期NRG-CC001试验中对HA-WBRT的使用进行了测试，以比较标准WBRT治疗与HA-WBRT治疗的有效性和安全性，两组均接受美金刚胺。与标准WBRT治疗相比，接受HA-WBRT治疗组有较低的神经认知失效(26%的相对风险降低)。对于脑转移瘤靠近海马或软脑膜病变的患者，由于这些是RTOG 0933和NRG-CC001.4的排除标准，海马回避可能不合适。对于预后较好的患者群体，对脑转移瘤的同步整合推量治疗或序贯SRS治疗联合海马回避WBRT（Simultaneous integrated boost or sequential SRS of metastases combined with WBRT with hippocampal avoidance for patient populations with better prognosis）,是可以考虑的最大限度颅内控制同时保留神经认知功能的策略。 脑转移瘤数目有限的患者通常通过手术和/或SRS来局部控制疾病。由于局部治疗不能防止远处颅内复发，因此将这些方法与WBRT相结合是改善预后的一种方法。随机研究表明，尽管WBRT加手术可降低神经死亡风险，WBRT加上局部治疗(手术和SRS)可提高颅内控制率，但不能改善总体生存率。WBRT的加入可能导致神经认知能力下降和生活质量下降，但这一问题尚未通过HA-WBRT和美金刚胺等现代神经保护策略得到验证。专家组认识到，并不是所有患者都能获得密切的随访成像(例如，第一年每2-3个月进行一次MRI扫描)、使用局部治疗代替WBRT时所需要的SRS治疗或神经外科手术。此外，如在多发性复发脑转移瘤和/或脑转移速度快的情况下，一些患者和/或卫生保健提供者可能优先考虑颅内控制。在这些情况下，可考虑在SRS治疗中加入辅助WBRT，推荐剂量为10次分割，3000 cGy，但这种干预可能会产生额外毒副作用，对其使用应取决于患者的价值观念和偏好。 对于预期预后不良的患者，WBRT与单独支持治疗相比可能不能改善预后。脑转移瘤治疗后的生活质量(QUARTZ)非劣效性试验研究的是预后差的且不适合切除术或SRS治疗的NSCLC伴脑转移瘤患者。患者被随机分配到支持治疗下的WBRT组和单纯支持治疗组(口服地塞米松)。两组之间在总体生存期、生活质量或地塞米松使用方面没有证据上存在的差异。对于患者预后的估计可以通过RTOG递归划分分析分类或诊断特异性分级预后评估得出，这是一种基于组织学癌症亚型的替代有效预后评分，包括表现状态、年龄、颅外疾病、以及脑转移瘤的数目。对于预后不良且有脑转移瘤的患者，可以考虑采用姑息性治疗或临终关怀或短程WBRT(例如，5次分割2000 cGy )。 KQ4:接受WBRT和/或SRS治疗的脑转移瘤患者症状性放射性坏死的风险(表7) KQ4: Risks of symptomatic radionecrosis with WBRT and/or SRS for patients with brain metastases (Table 7) 支持KQ4建议的数据见附录E3(补充材料)中的证据表。 表7 WBRT和/或SRS治疗的症状性放射性坏死风险。
什么是脑转移瘤患者接受WBRT和/或SRS治疗后发生症状性放射性坏死的风险？ 脑转移瘤患者接受单纯放疗的放射性坏死发生率相对较低，但SRS方法的放射性坏死发生率较高。在仅关于SRS或分割SRS的研究中，报道的放射性坏死发生率分别为0 - 20%和1% - 8%。研究表明仅WBRT的放射性坏死发生率为0 - 1.6%。对于SRS联合WBRT治疗，放射性坏死发生率范围为0 - 5.6%。由于可观察到较大的脑转移瘤(肿瘤体积>8 cm3)有较高的放射性坏死发生率，因此可以考虑分割SRS来降低这些患者的放射性坏死放射率。 虽然SRS似乎比WBRT具有更高的放射性坏死风险，但仔细制定计划并注意正常脑组织的剂量学预测因子和剂量-体积临界值，可减轻这一风险（careful planning with attention to dosimetric predictors and dose-volume cut-offs to normal brain tissue allow mitigation of this risk）。对于已切除脑转移瘤的患者，基于直线性加速器的SRS治疗切除瘤腔时，在扩展的边缘至>处方剂量的110%时的热点，可能增加放射性坏死的风险（hot spots in the expansion margin to >110% of the prescription dose may increase the risk of radionecrosis）。此外，当不能满足对关键结构(如视神经、视交叉、脑干)的单次分割正常组织约束时，可以考虑采用分割SRS或WBRT替代单次分割SRS治疗。 关于SRS治疗脑转移瘤的HyTEC报告给出了具体的剂量和体积临界值的建议。他们的分析表明，总的辐射体积(正常脑加靶体积)为5、10和20 cm3，接受单次分割的当量剂量为1400 cGy (V14Gy)， 3级放射性坏死的风险分别约为0.4%、0.8%和3.4%。该报告发现，对于脑转移瘤的单次分割SRS治疗，接受1200 cGy (V12Gy)的总照射体积(正常脑+靶体积)为5 cm3、10 cm3或15 cm3时，症状性放射性坏死的风险分别约为10%、15%和20%。因此，该报告的结论是，临床正常组织效应定量分析(QUANTEC)建议将单次分割V12Gy限制在5 - 10 cm3仍然是谨慎的。 对于分割SRS治疗脑转移瘤,HyTEC分析发现,如果保留总辐照体积(正常的脑+靶体积)受照3次分割2000 cGy (V20Gy) 或 5次分割2400cGy (V24Gy)针对<20立方厘米(cm3),然后相关的任何坏死或脑水肿的风险<10%,需要切除的放射性坏死的风险<4%。 对于单次分割SRS,一项研究建议限制正常的大脑受照12Gy的体积（V12Gy）(大脑,不包括靶蹄筋,受照1200 cGy) <8立方厘米,和另一项建议保瘤V12Gy总体积(包括大脑和靶区)<8立方厘米,意味着可考虑分割SRS治疗V12Gy>8cm3。对于接受5次分割的分割SRS治疗的患者，这些研究建议保留正常大脑的V30Gy(总的大脑减去靶体积)<10.5立方厘米（ cm3）。 虽然报道有限，证据质量不一，但与接受单纯SRS治疗的相比，联合使用某些全身治疗药物(TKIs、T-DM1)和SRS可能会具有较高的放射性坏死风险(30%-40%)。关于免疫检查点抑制与SRS联合治疗的报道也是矛盾的，一些报告显示联合治疗放射性坏死的发生率更高。100-102然而，也有一些报告显示，联合使用免疫检查点抑制和SRS治疗，放射性坏死的发生率较低，与单纯使用SRS治疗的发生率相似。这仍然是一个积极研究的领域，建议对SRS结合全身治疗和免疫治疗要谨慎，密切关注之前讨论过的放射计划参数(认识到当SRS与某些全身治疗相结合时，可能不知道准确的计划参数，以至于可能有较高的风险)。 图1和图2是基于所有KQ建议的治疗算法。
图1有限数目的脑转移瘤。缩写:CNS =中枢神经系统;ECOG=东部肿瘤合作组;fx =分割;HA-WBRT=海马回避全脑放疗;LMD=软脑膜病变;met=转移;SIB=同步野内推量放疗;SRS=立体定向放射外科;WBRT=全脑放疗。 *对于符合中枢神经系统全身治疗条件的无症状脑转移瘤患者，有条件推荐多学科和以患者为中心的决策，以决定是否可以安全推迟局部治疗。 ṡ如果脑转移瘤靠近海马或有LMD，则不建议使用海马回避。在某些情况下，可以考虑SIB或序贯SRS联合HA-WBRT +美金刚胺。 ṩ条件地推荐术前SRS有作为术后SRS的替代方案。 x尽管SRS超出了指南的证据审查范围，但它是一个基于工作组专家意见的合理选择。
图2广泛的脑转移瘤。缩写:CNS =中枢神经系统;ECOG=东部肿瘤合作组;fx =分割;HA-WBRT=海马回避全脑放疗;LMD=软脑膜病变;met=转移;SIB=同步野内推量放疗;SRS=立体定向放射外科;WBRT=全脑放疗。 *对于符合中枢神经系统活性全身治疗条件的无症状脑转移瘤患者，有条件推荐多学科和以患者为中心的决策，以决定是否可以安全推迟局部治疗。 ṡ如果脑转移瘤靠近海马或有LMD，则不建议使用海马回避。在某些情况下，可以考虑SIB或序贯SRS联合HA-WBRT +美金刚胺。 ṩ对于单次分割脑+靶区的V12Gy>10cm3，有条件推荐使用多次分割SRS治疗。 x有条件推荐术前SRS作为术后SRS的替代方案。 结论与未来发展方向 在发布之前的ASTRO脑转移指南后的10年里，对这一患者群体的管理有了巨大的发展。新的放疗（RT）技术如HA-WBRT已经得到研发，以提高治疗比例（the therapeutic ratio），SRS有更主要的作用（a more predominant role），新的系统性药物显示了前所未有的（ unprecedented ）中枢神经系统活性。治疗和管理决策(图1和图2)取决于多种因素(例如，脑转移瘤的数目、脑转移瘤的大小和表现状态)。许多治疗决策需要多学科的投入，特别是为了挽救而推迟局灶治疗(如SRS、手术)的决策，注意到许多临床试验已经确定了脑转移瘤局灶治疗的安全性和有效性。由于临床试验推动了脑转移瘤治疗方面的这些重大进展，因此需要开发包容性临床试验（ inclusive clinical trials），在适当的时候采用更广泛的合格标准，评估不同的模式(如放疗、影像、全身治疗、外科干预、以及它们之间的相互作用)，并纳入有临床意义的试验终点，如生存、认知结果和生活质量（QoL）。最后，鼓励临床医生在适当和可行的情况下参与到临床试验中。 与本文相关的补充材料可以在在线版本中找到:doi:10.1016/j。prro.2022.02.003。
（https://www./article/S1879-8500(22)00054-6/fulltext#supplementaryMaterial） |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|
