抗骨质疏松药物用药细节

骨质疏松症的分类

原发性骨质疏松症：

Ⅰ型一般发生在女性绝经后5-10年内；

Ⅱ型一般指70岁以后发生的骨质疏松；

特发性骨质疏松症主要发生于青少年；

继发性骨质疏松症：

是指因影响骨代谢的疾病或药物（如糖皮质激素、噻唑烷二酮类药物、抗癫痫药物、促性腺激素释放激素类似物、质子泵抑制剂、芳香化酶抑制剂、抗病毒药物和过量甲状腺激素等）及其他明确病因导致的骨质疏松。

抗骨质疏松症药物主要包括：

骨健康基本补充剂：钙剂、维生素D

活性维生素D及其类似物

骨吸收抑制剂：双膦酸盐类药物、降钙素类药物

选择性雌激素受体调节剂 雷洛昔芬

雌激素

骨形成促进剂：甲状旁腺素类似物 特立帕肽

1）骨质疏松是一种慢性疾病，因骨的代谢比较缓慢，骨量的变化也不是短时间内可以显现出来的，所以抗骨质疏松药物治疗也需要一个较长的时间。药物的疗程通常要维持数个月乃至数年，因此患者不能急于求成，应做好长期用药的准备。

2 ）合理选药 钙剂联合不同种类的维生素D是必要的，同时应根据患者个体情况，如肝肾功能状态选择不同种类的维生素D，有研究预示遗传因素对选择维生素D也有重要的意义。因此钙片虽然是非处方药，但是还应该结合医生的意见一起选择适合自身的钙剂和维生素D类药物。

3 ）骨质疏松药物可分为化学小分子药物、维生素类、激素类、单克隆抗体等类别，剂型也包括各种口服片剂、喷鼻剂、注射剂、皮下植入剂等，给药周期也有比较大的差异，有每日一次或二次、每周一次、每月一次，甚至有每年一次等给药方式。剂型与剂量存在的差异直接影响用药的安全性和有效性，因此患者应严格遵照医生和药师的用药指导，掌握正确的用药途径、用药时间和用药技巧。

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骨健康基本补充剂

钙剂和维生素D为骨质疏松症预防和治疗的基础措施。

● 钙剂

包括碳酸钙和枸橼酸钙等，碳酸钙含钙量高，人体吸收率高，易溶于胃酸；枸橼酸钙含钙量较低，水溶性较好，可减少肾结石的发生，适于胃酸缺乏和有肾结石风险者。

注意事项：

·如采取3次/日的用法，最好是于餐后1小时服用，以减少食物对钙吸收的影响。

·常见不良反应包括：上腹不适和便秘等，枸橼酸钙的胃肠道不良反应相对较小。

• ·高钙血症和高钙尿症时应避免使用，超大剂量钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。
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• ·钙剂中的钙离子可与氟喹诺酮类药物发生络合，致药物吸收障碍，降低药物血药浓度-时间曲线下的面积（AUC），易造成抗感染治疗失败。

● 维生素D

包括维生素D滴剂（胶囊型）等，与钙剂联用可降低发生骨质疏松性骨折风险，另外，适当补充维生素D可以促进其他抗骨质疏松药物的疗效更好地发挥。

明显缺乏维生素D的老年骨质疏松症患者在使用普通维生素D纠正营养缺乏的同时，可以在医生指导下，使用活性维生素D进行抗骨质疏松症治疗。

注意事项：

·需要定期监测血钙和尿钙浓度，以防引起高钙血症和高磷血症。

·不推荐使用活性维生素D纠正基础维生素D缺乏，不建议一年内多次使用较大剂量普通维生素D进行补充治疗。

● 活性维生素D及其类似物

包括α-骨化醇、骨化三醇等，人体维生素D3本身没有生物活性，经过肝肾两次羟化形成1-25-羟基维生素D3，它是在体内作用的唯一活性形式，可以改善钙吸收，增加骨密度，预防跌倒和改善活动能力，降低骨折风险，是老年骨质疏松症患者的良好选择。

阿法骨化醇即1α-羟基维生素D3，只需在肝脏25羟化酶活化后，可转变成有生物活性的1,25-二羟维生素D3，无需经肾脏代谢活化，对于肾功能受损，肌酐清除率下降的老年群体，是一种合适的选择。

骨化三醇（罗盖全）主要成分1-25-羟基维生素D3，是有完全生物活性的，适合肝功能或者肝肾功能不全的患者；

另外，α-骨化醇升高血钙的作用弱于骨化三醇，半衰期长于骨化三醇，停药后作用消失约需1周；

骨化三醇半衰期短，停药后作用消失也较快（2-3天）。

注意事项：

·活性维生素D及其类似物，致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充钙剂时，其剂量越大，发生高钙血症的风险越高。治疗期间应注意监测血钙和尿钙，特别是同时补充钙剂者。

·大量连续应用维生素D可发生中毒，维生素D的推荐剂量为800～1200IU，与中毒剂量相差甚远。一般成人超过50000IU/d，儿童超过20000IU/d，连续数月可能会发生中毒。

·肾结石患者慎用；

·高钙血症患者禁用；

·高磷和高脂血症，动脉硬化和心功能不全者慎用；

·洋地黄与活性维生素D同时用应谨慎，因为维生素D可引起高钙血症，易诱发心律失常。

·与噻嗪类利尿剂联用，可增加高钙血症的风险；

·活性维生素D与含镁药物合用，可引起高镁血症，特别是对于慢性肾衰竭患者；

·糖皮质激素对维生素D有拮抗作用，可减少消化道对钙、磷的吸收，降低血钙浓度，须定期测定尿钙水平；

·雌激素可增加钙吸收，应相应减少活性维生素D用量；

·考来烯胺、矿物油、硫糖铝等均能减少小肠对维生素D的吸收；

·降钙素与维生素D同用可抵消前者对高钙血症的疗效。

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骨吸收抑制剂

● 双膦酸盐类药物

首选有较广谱的抗骨质疏松的药物，如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸等。双磷酸盐通过作用于破骨细胞抑制骨吸收，降低骨转换，对重度骨质疏松的绝经后女性有益，可降低椎体骨折和髋骨骨折发生率。与骨矿物质结合抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，对恶性肿瘤引起的骨质疏松、溶骨性骨破坏，可明显改善骨痛、骨病变及高钙血症。

低、中度骨折风险人群如年轻的绝经后妇女、骨密度水平较低，但无骨折史的人群，应首选钙制剂+ 维生素D + 口服双膦酸盐类药物，如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠；口服不能耐受、存在禁忌症、骨折高风险人群、多发椎体骨折或髋部骨折的老年患者以及骨密度极低人群，可考虑注射制剂，如唑来膦酸等。唑来膦酸可增加骨质疏松症者腰椎和髋部骨密度，降低椎体、非椎体和髋部骨折的风险。

注意事项：

• ·不良反应包括：胃肠道反应、一过性'流感样'症状、肾脏毒性、下颌骨坏死、非典型股骨骨折（大腿或腹股沟部位疼痛）等。

·口服双膦酸盐应于早晨空腹给药，以避免对食管和胃的刺激。建议用足量水送服，保持坐位或立位，服后30分钟内不宜进食和卧床。

活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎及功能性食管活动障碍者慎用。

·与抗酸药、铁剂或含2价金属离子的药物合用，会降低生物利用度。建议在服用二膦酸盐后1小时，才可服用抗酸药、钙剂等。

·严重肾功能不全者，肌酐清除率<35ml/min 禁用。

·低钙血症者禁用。

·患有严重口腔疾病或需接受牙科手术者，不建议使用。用药几年可能引起骨骼、关节或肌肉疼痛、下颌骨坏死、枕骨炎等，要给予重视。

·长时间使用双膦酸盐类药物，会增加非典型性股骨骨折风险，所以口服双膦酸盐5年，或者唑来膦酸钠用药3年后，需重新评估患者病情，不建议长期使用。

·为减少不良反应，不要同时使用2种双膦酸盐药。

·骨代谢转换率低的患者应慎用抗骨吸收治疗，以免抑制正常的骨代谢，可考虑选择促成骨药物。

● 降钙素类药物

包括鳗鱼降钙素类似物（依降钙素）、鳗鱼降钙素、鲑鱼降钙素等，可抑制破骨细胞的生物活性，减少破骨细胞数量，减少骨量丢失，并增加自身骨量，突出特点是能明显缓解骨痛，对脆性骨折或骨骼变形所致的慢性疼痛以及骨肿瘤等疾病引起的骨痛均有效。通过作用于中枢神经受体，升高脑内β-内啡肽，调节神经细胞内钙浓度及抑制炎症组织生成前列腺素等方式缓解疼痛。此外，骨质疏松患者发生骨折后应，尽早使用降钙素类减少骨折后急性骨丢失，建议在骨质疏松性骨折的制动期间中短期（3个月）使用。

注意事项：

• ·不良反应包括：面部潮红、恶心等，偶有过敏现象。有潜在增加肿瘤风险的可能，连续使用一般不应超过3个月。
• ·对蛋白质过敏者可能对降钙素过敏，用前宜做皮肤敏感试验，有皮疹、气管哮喘者慎用。
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·大剂量短期治疗时，少数患者出现继发性甲状旁腺功能低下。

● 选择性雌激素受体调节剂

雷洛昔芬，SERM与雌激素受体结合后，在不同靶组织导致受体空间构象发生不同改变，从而在不同组织发挥类似或拮抗雌激素的不同生物效应。能有效抑制破骨细胞活性，增加骨密度，降低骨转换至妇女绝经前水平，治疗绝经后骨质疏松症，降低骨折风险。

注意事项：

·该药可能引起深静脉血栓和肺栓塞的发生。

·禁用于有静脉栓塞病史及有血栓倾向者，如长期卧床和久坐者。用药前应严格评估血栓栓塞风险。

● 雌激素

注意事项：

·严格掌握适应症，严格控制雌激素的禁忌症，并定期监测血浆雌激素水平。需长期用药维持治疗的，若症状缓解后立即停药，容易复发。

·采用联合用药，雌激素与钙制剂、维生素D、孕激素、雄激素联合用药的预防或治疗效果会优于单一用药，也可减少雌激素的用量。

·监测雌激素不良反应，定期检查盆腔、乳房、血脂、骨密度等指标。

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骨形成促进剂

● 特立帕肽

促骨形成药物则作用于成骨细胞，增加骨的形成，增加骨皮质厚度，改善骨的微结构。

甲状旁腺素类似物特立帕肽，是促骨形成的代表性药物，间断小剂量使用，能够有效地治疗绝经后严重骨质疏松的患者，以刺激成骨细胞活性，促进骨形成，增加骨密度，并降低椎体、非椎体骨折风险。

注意事项：

• ·抗骨质疏松症药物在骨质疏松性骨折中选用，可提高骨量和骨质量，促进骨痂形成，提高骨痂矿化程度，改善骨骼生物力学特性。增加“假体”界面把持力、降低“假体”松动发生率，以提高内固定手术疗效。关注骨合成与骨分解代谢的平衡，适时应用促进骨形成药物，有效改善骨质疏松性骨折患者愈合，并预防再次骨折。

• ·常见不良反应包括：恶心、肢体疼痛、头痛和眩晕。
• ·特立帕肽疗程不应超过2年，使用2年后有形成骨肉瘤的风险。停药后应序贯使用抗骨吸收药物治疗，以维持或增加骨密度，持续降低骨折风险。

● 维生素K₂（固力康）

维生素K₂可以增加血钙沉积入骨，并转化为骨钙；可以刺激成骨细胞生成，抑制成骨细胞凋亡；促进骨胶原蛋白聚集，提高骨量，降低骨丢失和骨松患者的骨折风险。对骨折的病人，可以促进骨痂形成，促进骨愈合，改善骨质量，有效降低新发骨折风险，且安全性较好。

长期使用维生素K₂不影响凝血功能，对老年肾功能低下患者没有禁忌。

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地舒单抗

地舒单抗是2010年FDA批准的第一种旨在靶向骨重建基本生物学途径的药物。地舒单抗是一种人源IgG2单克隆抗体，可与RANKL结合，阻止RANKL激活其破骨细胞表面的受体（RANK）。在临床试验中，与接受双膦酸盐治疗患者对比，接受地舒单抗治疗的患者中观察到更高的骨矿物质密度（BMD）增加。

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