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研究结果： 一、对4个不同的HBV-HCC队列分析，提示缺氧和TME的预后价值。 1、整合缺氧相关基因和TME细胞的总体预后评估，确定了48个缺氧相关基因和19个TME细胞作为独立的预后因素。其中，大多数缺氧相关基因对预后不利，而大多数TME细胞为预后良好细胞（图S1）。图S2显示了缺氧相关基因与TME之间的内在关系。 S1-2：
2、根据缺氧和TME评分，将肿瘤分为两组。分析发现，缺氧评分与预后不利的缺氧相关基因呈强正相关；而TME评分与预后良好的TME细胞呈强正相关（图2A-B）。此外，缺氧评分低、TME评分高的患者生存期较长(图2C，D)。 3、缺氧评分高的肿瘤中HIF-1通路基因显著富集，TME评分高的肿瘤在免疫反应途径方面显著丰富(图2E）。 4、使用单细胞数据进一步验证肝癌单细胞转录组中的缺氧和TME评分发现，恶性细胞和基质细胞的缺氧评分高于免疫细胞，而免疫细胞的TME评分高于其他任何基质成纤维细胞、恶性细胞或内皮细胞(图2G-K)。
二、探究建立的缺氧-TME分类的预后价值 1、首先结合缺氧与TME评分建立缺氧-TME分类，在两个HBV-HCC队列中，缺氧-TME分类器的预后有统计学差异(图3A-B)。绘制相关系数热图发现，缺氧低-TME高组和缺氧高-TME低组之间存在内部正相关和组间负相关(图3C)。 2、单变量和多变量回归分析发现，缺氧-TME分类器与总生存率显著相关(图3D），此外，该分类器在三个HCV-HCC队列中显示出具有统计学意义的预后价值(图3E)。 三、不同缺氧-TME组间细胞信号通路的差异
四、缺氧-TME分类与临床特征和其他HCC相关分子特征之间的关联 1、AFP、多结节性和肝硬化在不同的缺氧-TME亚组之间没有差异；缺氧-TME分类在预测HCC的预后方面与24项研究中的57个基因集非常一致(图4A）。 2、缺氧-TME分类可以显著区分HBV-HCC患者的总生存率(图4B)。缺氧-TME分类可预测1、2、3、5年的总生存率，并且缺氧-TME分类器的疗效高于BCLC分期分类，与TNM分期系统的性能相似(图4C-D) 3、进一步分析表明，缺氧-TME分类器可以进一步细分早期HCC(TNMI-II)和晚期HCC(TNMIII-IV)的患者（图4E）。
五、缺氧-TME亚组肿瘤的免疫反应谱
六、低亚组患者肿瘤体细胞突变的差异模式 1、在TCGA-LIHC队列中筛选处前20个变异突变(图6A)。 2、对于每个肿瘤的TMB评分，缺氧-TME亚组间差异无统计学意义(图6B)。 3、在低氧/高TME亚组中TP53的平均低表达和没有TP53突变患者的生存率提高(图6C，6D)。说明缺氧-TME分类器比TMB评分更敏感，可以更好地识别P53突变患者更好的预后。
七、基于缺氧-TME分类的治疗反应预测 1、使用缺氧-TME分类对使用mTKI索拉非尼治疗的患者进行分析发现，索拉非尼应答组患者的缺氧评分明显较低，TME评分明显较高，而在分类不同的亚组中，索拉菲尼的应答率也不同(图7A-C)。 2、在转移性黑色素瘤患者中，对MAGE-A3免疫治疗有反应的显示出较低的缺氧评分和较高的TME评分(图7D-F)。 3、经蛋白质组学分析发现，低缺氧/高TME评分患者与MAGE-A3有反应患者相似；高缺氧/低TME评分患者和无MAGE-A3反应患者相似(图7G-H)。 综上所述，以上结果提示缺氧-TME特征可以描述肿瘤免疫微环境，从而有利于预测患者的治疗反应。
研究总结： |
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