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温故而知新 目前国内应用最主要的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPⅡb/Ⅲa inhibitor，GPI）是替罗非班，已广泛应用于冠状动脉硬化性心脏病及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary interventions，P C I）和缺血性卒中的治疗。但临床实际中的使用经验仍相对不足，对于给药方式、剂量和疗程仍缺乏治疗标准。为促进临床医师更加合理、规范地使用替罗非班，中国卒中学会组织国内相关专家成立《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》编写委员会，参考国内外抗血小板治疗相关指南与专家共识，全面复习替罗非班相关最新文献，结合中国替罗非班的实际应用情况，特编写了2019版专家共识。现把精华部分整理出来，和大家一起再次复习学习吧！
一、替罗非班的药理机制和药代动力学 GPⅡb/Ⅲa受体是一种原型整联蛋白（见表1），仅表达于血小板及巨核细胞表面[20]。在被激活后，血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体数量可增加至80 000～90 000，并通过与纤维蛋白原的结合使相邻的血小板连在一起，这一步骤被认为是血小板聚集过程的最终通路。替罗非班属于小分子非肽类络氨酸衍生物，分子量为495.08，其对GPⅡb/Ⅲa受体的抑制作用属于选择性竞争抑制，呈剂量依赖性，并且与GPⅡb/Ⅲa受体的结合模式也是可逆的，可灵活应用，安全性较高。替罗非班在静脉注射后5 min内即可达到抑制血小板聚集的作用，达峰时间<30 min，1 h内即可达到稳态血浆浓度。因半衰期短（1.4～1.8 h），需要持续给药，大约50%的患者在停药4 h后血小板聚集功能恢复。因此，替罗非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢复的特点，在防止血栓形成的同时未显著增加出血事件的发生风险。替罗非班在体内的代谢路径非常有限，主要从尿路及胆道排出。在健康人群中，其血浆蛋白结合率为65%，肾脏清除率占血浆清除率的39%～69%；因此，肾功能不全的患者需调整剂量，肌酐清除率<30 mL/min的患者，替罗非班的半衰期可延长3倍，此类患者出血风险明显增加，剂量应减半。
二、、替罗非班的给药途径和剂量 替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病治疗中的推荐给药途径包括静脉内给药和动脉内给药，应根据患者具体的出血和缺血风险负荷选择剂量。治疗急性缺血性卒中时，替罗非班推荐的给药剂量和方式为：静脉给药或联合导管内给药。静脉内给予负荷剂量0.4 μg/（kg·min）持续30 min（总剂量不超过1 mg），后静脉泵入0.1 μg/（kg·min）维持24 h。《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》推荐替罗非班在桥接治疗或血管内治疗围手术期使用的剂量为0.1～0.2 μg/（kg·min），持续泵入不超过24 h（Ⅱa级推荐，B级证据）。脑血管疾病相关文献报道的常用静脉给药剂量为：负荷剂量0.4 μg/（kg·min）输注30 min，随后0.1 μg/（kg·min）连续滴注维持12 h或适当延长；动脉内给药剂量为0.2～1.0 mg，以1 mL/min替罗非班的速度输注，每2～3 min增加0.1 mg，根据血栓负荷而定，直至血管造影检查提示血栓溶解；或通过微导管注射每分钟总剂量0.2 μg/kg，15 min后如血管开通，则通过静脉继续注射0.1 μg/（kg·min）。 三、替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的应用 （一）、替罗非班单药治疗急性缺血性卒中患者：推荐意见：·对于小动脉闭塞型的进展性卒中患者，使用替罗非班0.4 μg/（kg·min）静脉输注30 min，然后连续静脉输注0.1 μg/（kg·min）维持至少24 h是合理的（Ⅱb级推荐，B级证据） （二）、 替罗非班与静脉溶栓联合应用于急性缺血性卒中:推荐意见：·对于发病时间处于溶栓时间窗内的急性缺血性卒中患者，使用替罗非班作为静脉溶栓的辅助治疗是合理的。推荐的用法用量为在静脉溶栓后2～12 h期间以0.4 μg/（kg·min）的速率输注30 min，然后以0.1 μg/（kg·min）速率连续静脉输注24～72 h，并根据肌酐清除率进行调整（Ⅱa级推荐，C级证据）。 （三）、替罗非班在脑血管疾病血管内治疗中的应用 .1 急性大动脉闭塞血管内治疗围术期：推荐意见：·对于接受血管内治疗的急性缺血性卒中患者，预防性使用替罗非班目前仍存争议，可考虑术中动脉内使用小剂量替罗非班0.25～0.5 mg，以1 mL/min速度输注，随后静脉滴注0.2～0.25 mg/h维持12～24 h，并严格监测出血（Ⅱb级推荐，B级证据）。·对于急性缺血性卒中血管成形或取栓后内皮损伤反复闭塞的患者，可以考虑使用替罗非班作为血管内治疗的辅助治疗。目前推荐的剂量方案为联合导管内动脉给药给予负荷剂量0.4 μg/（kg·min）持续30 min（总剂量不超过1 mg），随后静脉泵入0.1 μg/（kg·min）维持24～48 h，并结合CT复查结果调整用药（Ⅱa级推荐，B级证据）。·替罗非班用药后桥接口服抗血小板治疗时，建议复查影像学检查排除出血，可以考虑重叠4～6 h（Ⅱb级推荐，B级证据）。 2、非急性期大动脉闭塞血管内治疗术中的应用：推荐意见：·对于动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄病变，围手术期预防性使用替罗非班0.15 μg/（kg·min）维持36 h对减少操作所致的血栓栓塞并发症可能有益（Ⅱb级推荐，C级证据）。 3、替罗非班在颅内动脉瘤血管内治疗中的应用：推荐意见：·颅内动脉瘤患者行血管内治疗期间可以选择性使用替罗非班作为挽救性治疗，推荐的用法用量为每次静脉推注0.4 μg/kg，推荐静脉滴注剂量为0.1 μg/（kg·min），持续12 h（Ⅱa级推荐，B级证据）。·颅内动脉瘤血管内治疗围术期预防性应用替罗非班推荐仅使用静脉滴注0.1 μg/（kg·min），维持12 h（Ⅱb级推荐，C级证据）。·破裂或者未破裂颅内宽颈或夹层动脉瘤临时决定需要采用支架的情况下静脉滴注替罗非班0.1 μg/（kg·min），优于临时性口服负荷剂量抗血小板药物治疗（Ⅱb级推荐，C级证据）。 （四）、特殊情况下用药 1、替罗非班在老年患者中的应用：对于>75岁的老年患者，因颅内出血风险明显增加，不建议使用GPI（替罗非班） 2、替罗非班在严重肾功能不全患者中的应用：对严重肾功能不全[肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）<30 mL/（min·1.73 m2）]患者，GPI剂需减量。接受透析治疗的患者，禁用GPI（表2）
3、替罗非班与抗凝药物的联用：目前关于替罗非班与抗凝药物在脑血管疾病中的联合应用研究较少，但在多项行PCI治疗的ACS患者相关的临床研究均表明低分子肝素与替罗非班联合应用是安全的，而对于比伐卢定，荟萃分析结果显示比伐卢定与替罗非班联用较单用比伐卢定增加了出血风险。国内有小样本研究探讨替罗非班联合肝素/低分子肝素治疗进展性卒中或TIA的有效性和安全性，结果表明替罗非班联合肝素/低分子肝素治疗急性进展性卒中和TIA是有效的，且不增加出血风险。 四、替罗非班应用的不良反应及处理原则 （一）、出血 替罗非班导致的多为轻微出血，严重出血（颅内出血、腹膜后出血及心包积血等）极为罕见。对于微出血[出血学术研究联合会出血分型（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）1～2型]，可不必停药，应密切观察、进行积极的对症处理和治疗原发疾病，如发生消化道出血可使用质子泵抑制剂。对于重度出血，建议立即停用替罗非班，并马上对症处理，如输注血小板等。 （二）、 血小板减少 血小板减少症的定义为血小板计数＜100×109/L或较用药前下降50%以上。所有患者应在给药前、负荷剂量后6 h常规检测血常规，包括血小板计数、血红蛋白和红细胞压积，此后每天复查。出血常常是血小板减少的唯一症状，证实出现血小板减少时建议首先停用替罗非班，然后根据患者有无出血并发症而调整阿司匹林、氯吡格雷和肝素等的使用，如血小板计数<10×109/L或发生严重出血时需输注血小板。对于严重血小板减少症患者，停药后血小板计数持续不恢复时可输注免疫球蛋白。停药后仍需每天监测，直至血小板计数恢复正常范围。
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