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将白细胞募集到受伤或感染组织的炎症过程对于组织修复和消除病原体至关重要。然而，过度或慢性炎症会促进组织损伤和疾病，如关节炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病和COVID-19。细胞凋亡（apoptosis）、细胞焦亡（pyroptosis）和细胞坏死性凋亡（necroptosis）是基因编码的细胞死亡程序，可去除受感染、受损或老旧细胞，而死亡细胞释放的细胞内成分是触发先天免疫细胞中促炎基因表达程序的刺激之一。虽说凋亡细胞会被分解成被吞噬细胞清除的包膜碎片，没有细胞内容物的泄露，相比之下，细胞焦亡和坏死性凋亡会引起破裂并释放许多促炎分子，包括IL-1α、IL-33和HMGB1。因此，为了最大程度地利用细胞程序性死亡带来的“利”，避免或缓解炎症的负面影响，需要全面探索细胞裂解如何驱动炎症发生，以及当前针对疾病中炎症细胞死亡的应对策略。 来自美国Genentech公司的Kim Newton等在Science杂志上发表一篇题为 Dying cells fan the flames of inflammation 的综述，这篇文章主要讨论程序性细胞死亡机制——细胞凋亡、细胞坏死性凋亡和细胞焦亡可能如何导致炎症性疾病，重点关注作为裂解细胞死亡重要介质的RIPK1、NLRP3和GSDMD，或可通过靶向MINJ1限制膜破裂，即抑制细胞死亡作为一种潜在的治疗策略。
1. 靶向GSDMD或NINJ1以限制炎症 细胞焦亡最初被认为由细菌感染引发的caspase1依赖性细胞死亡，后又发现caspase1、caspase-4（小鼠对应caspase-11）和caspase-5通过裂解GSDMD并释放其成孔结构域（pore-forming domain, PFD）来促进细胞裂解死亡。Caspase-1在典型炎症小体复合物中被激活，这些复合物由细胞内传感器（包括 NLRP1、NLRP3、NLRC4、AIM2和PYRIN）成核，以响应无菌或感染性损伤，而Caspase-4、5和11则在非经典炎性体中被激活，以响应胞质内的细菌LPS。PFD在质膜形成寡聚孔，释放包括IL-1β、IL-18等小分子物质，非选择性离子流会破坏电化学梯度，同时水也会进入垂死细胞，导致质膜肿胀和MINJ1依赖性破裂，释放包括LDH、HMGB1等大分子，最终引起细胞裂解死亡（图1）。由于这种膜破裂是MINJ1介导的，有报道称在肺纤维化和多发性硬化症的小鼠模型中，Ninj1缺陷会减缓疾病进展。
图1. GSDMD和NINJ1在细胞焦亡和质膜破裂中的作用。 从上述机制来看，靶向GSDMD或NINJ1或许可以限制炎症。比如说，已经报道了抑制GSDMD 的小分子药物双硫仑和富马酸二甲酯，分别可保护小鼠免受LPS诱导的休克以及治疗多发性硬化症，目前正在测试两者治疗COVID-19的效力。此外，一项细胞培养实验表明，即使在凋亡细胞中，NINJ1 最终也会介导质膜破裂，具体来说，被Fas配体或化学治疗剂（包括顺铂）诱导发生凋亡的细胞表现出继发性质膜破裂，该破裂可以被Ninj1敲除或抗NINJ1抗体所抑制。由此可见，细胞凋亡并非无害，若不能及时有效清除，那么它们也可能导致炎症反应。 2. 靶向NLRP3以限制炎症 细胞焦亡的致病潜力是由自身炎症性疾病冷吡啉相关周期性综合征（CAPS）和家族性地中海热（FMF）推断出来的，它们分别由NLRP3和PYRIN的功能获得性种系突变引起。其中，NLRP3可感知多种无菌损伤，包括痛风相关晶体、动脉粥样硬化相关胆固醇晶体和氧化低密度脂蛋白，以及阿尔茨海默病伴随的淀粉样蛋白等。抑制NLRP3可以限制许多疾病的炎症，且NLRP3依赖性炎症在几种小鼠模型中已表现出促进肿瘤发展的作用。已经报道了许多靶向 NLRP3 的化合物，包括能与NLRP3结合并将其锁定在非活性状态的MCC950，由于其肝毒性，目前无法施用到人类身上，但用于治疗痛风、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎和 COVID-19的临床试验中的许多NLRP3抑制剂都含有MCC950样磺酰脲基团。 3. 靶向RIPK1以限制炎症 细胞坏死性凋亡是由激酶RIPK3及其底物假激酶MLKL介导的，活性caspase-8通过切割RIPK1并限制促进RIPK3激活的RIPK1和RIPK3之间的相互作用来抑制这种坏死性凋亡（图2）。RIPK1切割在限制细胞死亡和炎症方面的重要性主要是通过携带影响RIPK1中 caspase-8切割位点的杂合突变会引起人类周期性发热综合征表现出来的。携带此类突变的小鼠对TNF毒性高度敏感并能产生更多的促炎细胞因子。当caspase-8活性在成年小鼠中被广泛消除，或者在小肠上皮细胞以及角质形成细胞中被选择性敲除时，细胞坏死的促炎性质也会更加明显。相反，RIPK3或MLKL的缺失则可预防 caspase-8 缺陷的皮肤或肠道中的严重炎症病变。 此外，RIPK1还可以作为支架，通过死亡受体、TLR3和TLR4促进MAPK和NF-κB激活，从而驱动促炎基因表达，同时也被证明与RIG-I样受体产生I型干扰素有关。然而，在人类和小鼠中，RIPK1的主要作用还是通过抑制上述所说的caspase-8依赖性细胞死亡来限制炎症发生（图2）。这种同时促炎抗炎功能的机制细节目前仍然难以捉摸。 作为激酶，RIPK1可以介导自磷酸化，促进与RIPK3的相互作用从而驱动细胞坏死行凋亡的发生，因此RIPK1会通过包括泛素化和磷酸化在内的翻译后修饰来确保其激活受到严格调控。值得注意的是，在某些皮肤病、结肠炎、关节炎和神经退行性疾病的小鼠模型中，抑制RIPK1催化活性在遗传或药理学上能够限制小鼠炎症。这些发现促使制药业开发和测试人类炎症性疾病中的针对RIPK1的抑制剂，初步试验侧重于治疗类风湿性关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、COVID-19和皮肤红斑狼疮等疾病。
图2. RIPK1可以抑制或促进炎症发生。 总体来看，越来越多的证据表明裂解细胞死亡是炎症和疾病的强大触发因素。迄今为止，限制促炎细胞死亡的工作主要集中在抑制细胞焦亡途径中的NLRP3或 GSDMD，或抑制坏死性凋亡途径中的RIPK1。未来的工作需要进一步确定抑制 NINJ1依赖的质膜破裂是否会对抑制炎症有强大的效力。然而，不同死亡途径之间的串扰会在多大程度上混淆针对单一死亡途径的工作目前仍是未知的，在某些情况下，可能存在不同细胞死亡途径的主要上游触发因素。例如，由流感感染引发的所有形式的细胞死亡都需要 ZBP1。总的来说，了解促炎细胞死亡在人类疾病中何时何处发生将是对患者进行分层以进行适当干预的关键。 |
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