【原】【有机】Baran组Nature：电化学促进镍催化双脱羧C(sp3)−C(sp3)偶联

CBG资讯公众号 2022-05-17 发布于江苏

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导读：

最近，美国斯克利普斯研究所Phil S. Baran课题组报道了一种电化学促进的镍催化双脱羧偶联反应（doubly decarboxylative coupling, dDCC），成功实现含各种官能团的一级、二级和三级羧酸间的理想化C(sp³)−C(sp³)偶联。该反应能够一步合成众多以往报道中需数步才能合成的复杂已知分子，极大简化相关分子的合成。相关研究成果发表在近期的《自然》杂志上（Nature 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-04691-4）。

背景介绍（Fig. 1, 图1）：

1848-1849年，Kolbe首次报道了羧酸参与的氧化脱羧电解二聚偶联反应，后期被命名为Kolbe电解偶联反应。该反应可能是已知构建C-C键的最古老反应（Fig. 1A）。在随后的年代里，Kolbe电解偶联反应在不同羧酸间的异质偶联方面也取得了一定的发展，并成功应用于前列腺素和茉莉酸类似物的全合成。虽然Kolbe电解偶联反应具有悠久的历史和较高的应用价值，但也存在较大的局限：1）电解条件苟刻，所用的昂贵铂电极上存在着极高的电流密度（>250 mA/cm²）；2）适用底物有限，通常仅能成功应用于结构简单的一级羧酸和某些能生成稳定自由基的二级羧酸，在三级羧酸和其它结构复杂的羧酸底物中应用极少（Fig. 1A和图1）。最近，Phil S. Baran课题组设想通过一种电化学促进的双脱羧偶联反应（dDCC），来解决Kolbe电解偶联反应中存在的问题（Fig. 1B）。作者认为可以先将羧酸原位生成“氧化还原活性酯”（“redox active esters (RAEs)”），接着在具有化学选择性的惰性镍催化剂催化下，经更温和的还原电解策略，实现多种一级、二级和三级羧酸间的C(sp³)−C(sp³)偶联。作者认为这种模块化策略如果成功，能够极大地简化许多分子的合成，实现理想化合成。例如化合物1和2的合成，以前报道的合成方法分别需要9步和7步反应，利用该策略，都仅需1步反应即可完成。

（Fig. 1，来源：Nature）

（图1, SI中第7页, 来源：Nature）

条件筛选和底物拓展（Fig. 3, 图2, 图3）：

作者为了实现自己的设想，首先以一级羧酸4和二级羧酸3为底物开展条件筛选，经过Fig. 3B所示的条件筛选，成功得到如Fig. 3A所示的最优一锅法反应条件。在Fig. 3B中，作者发现酸活化步NHPI和DIC组合（N-羟基邻苯二甲酰亚胺 + N,N'-二异丙基碳二亚胺）是最优反应条件。在电解反应步骤中，作者筛选了配体、电解质、电极、溶剂和过渡金属催化剂得出电解反应的最优反应条件是：NiCl₂·dme作催化剂、L4作配体、0.2 M NaI作电解质、锌作阳极、镍作阴极、DMF作溶剂。该反应无需保持严格无水无氧条件，采用酸化步骤反应完后，直接加入电解步骤反应物料开始电解反应的一锅法反应操作，成功实现羧酸间的C(sp³)−C(sp³)偶联反应。

（Figure 3，来源：Nature）

基于筛选出的最优反应条件，作者开展了底物拓展研究。在Fig. 3C中，作者研究了多种一级-一级羧酸间（7-15, 27-28, 33, 39-40）、一级-二级羧酸间（1, 16-23, 34-38）、二级-二级羧酸间（24-26）、三级-一级羧酸间（29）的偶联。除少量反应产率较低，大多数反应能以中等或中等偏上的产率得到对应偶联产物。所用羧酸中涵盖各种官能团，包括：卤代芳基、酯基、氨基甲酸酯基、酰胺基、三级氨基、卤代烷基、炔基、烯基、裸露羟基、砜基、羰基、烷基硼酸酯基、氮杂环丁烷基等，证明该反应具有良好的底物普适性。利用该反应，能够极大地简化许多已知化合物的合成。例如：Fig. 3C中很多产物在以往报道的方法中需要几步反应才能合成，而利用该反应仅需一步反应即可合成；昆虫信息素33的手性合成，以往报道需要11步或12步反应，利用该方法也仅需三步反应即可实现。7的克级规模反应也能以54%的产率实现。同时，在7的合成中，作者尝试将羧酸摩尔比由1:3调整为1:1，虽然会明显降低产率，但能降低底物成本，使该方法更有应用价值。若两个羧酸中有一个是能生成较大位阻自由基的二级非环状羧酸或β,β-偕二取代羧酸，降低羧酸摩尔比为1:1.5，大多数反应仍能以中等或中等偏上的产率得到对应产物（Fig. 3C 34-40, 图2 SI-14-SI-32）。将镍催化剂降低至0.08当量并加入醋酸做添加剂，仍能以较好的产率得到对应产物（1, 7, 10, 24）。作者也发现该反应存在一些适用性差的底物，如图3所示，某些含磷酰基二乙酯、金刚烷基、吡啶基、哌啶基的羧酸参与的反应效果较差。

（图2, SI中第18页, 来源：Nature）

（图3, SI中第20页, 来源：Nature）

反应机理研究（Fig. 2, 图4）：

（Figure 2，来源：Nature）

最后，作者尝试研究该反应的反应机理（Fig. 2）。作者先用自由基钟实验（Fig. 2a和图4）确定该反应是一个自由基反应，氧化还原活性酯（RAEs）通过单电子转移转化成烷基自由基。结合前文介绍的控制实验（Fig. 3B），作者认为镍催化剂在该反应中可能起着介导单电子转移或捕捉自由基的作用。同时，图4显示43和44的比例与镍催化剂浓度相关，这表明在镍-碳键生成的过程中可能存在“笼式逃逸自由基”（“cage-escaped radical”），且反应中包含多种镍络合物中间体而不是通过一种镍络合物中间体发生双氧化加成实现。Fig. 2b的对比实验显示，利用前人报道的光促进自由基偶联反应条件，只能得到微量偶联产物，无法达到该电化学偶联反应的高效率。Fig. 2c试验了其它能生成烷基自由基的RAE和卤代烃，右侧表格显示和NHPI反应的RAE1是最好的自由基供体，相比RAE2、RAE3和溴化物、碘化物同质偶联产物更少。作者认为配体可能有助于加快RAE的转化和自由基的捕获，同时降低副产物生成。因此在Fig. 2d中进一步研究了配体，结果显示三齿配体L4是最优配体，反应中同质偶联产物和烷基化产物占比最低，证明了其猜想。结合这些验证实验，作者提出如Fig. 2e所示的反应机理。首先二价镍络合物发生阴极还原得到一个电子转化成一价镍络合物，然后和RAE发生单电子转移，得到烷基自由基。烷基自由基和镍络合物发生连续的两次双金属氧化加成，得到含两个烷基的三价镍络合物。最后。三价镍络合物发生还原消除，得到偶联产物。