|
硫杂中环内酰胺骨架广泛存在于生物活性分子和药物之中。但是，由于熵效应和跨环相互作用，该类骨架的合成尤其是不对称合成极具挑战。近年来，基于手性亚砜和炔烃的[3,3]-σ重排反应得到了广泛的研究关注。利用立体专一的[3,3]-σ重排可以将亚砜的手性传递到产物中，从而得到一系列重要的含硫手性化合物。然而，该策略仍存在以下局限性：（1）手性传递效果差，产物对映选择性衰减明显；（2）反应需要贵金属或催化剂用量很高（35-50 mol%）的强酸催化；（3）产物中硫原子往往水解脱除，降低了反应的原子经济性。近日，厦门大学叶龙武教授课题组基于先前课题组有关Lewis酸催化（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4015）和Brønsted酸催化（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27164; Chem. Sci. 2019, 10, 3123）炔酰胺[3,3]-σ重排反应的研究，以廉价金属铜和Brønsted酸作为催化剂，成功实现了催化剂控制的亚砜炔酰胺[3,3]-σ重排反应，通过调节催化剂构建了两类不同的手性中环氮硫杂环化合物（图1c）。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202204603）。 
图1. 炔烃与手性亚砜的[3,3]-σ重排反应
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 
课题组目前致力于“炔烃转化的选择性控制及其在结构多样性杂环化合物合成中的应用”。发展了多种策略实现炔酰胺等杂原子取代炔烃转化的区域和立体选择性控制，结合新催化体系、新催化剂和新型反应试剂的设计与开发，围绕杂环药物优势骨架的构建发展了系列基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的新反应，为结构多样性的杂环化合物的合成提供了高效简洁的方法。所发展的方法已应用于几十种含药物核心骨架的重要杂环分子（特别是中环、多环、桥环等杂环骨架）的高效和多样性合成，并成功应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文100余篇，其中包括Nat. Chem.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（11篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem. Sci.（4篇）、ACS Catal.（6篇）、Acc. Chem. Res.（1篇）等。通讯作者论文被引用4000余次（其中11篇为ESI高被引论文；h-index:49），被Synfacts、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage、Sci. Bull.、Sci. China Chem.、《有机化学》和基金委网站作为亮点评述30余次。
叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，博导，课题组长，有机化学研究所所长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute 及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。先后获福建省杰出青年科学基金（2015）、福建省青年拔尖人才（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、国家优秀青年科学基金（2016）、教育部青年长江学者（2017）、田昭武学科交叉奖一等奖（2019）、国家杰出青年科学基金（2021）、药明康德生命化学研究奖（2021）、厦门大学南强特聘教授（2022）等。催化剂控制的基于炔酰胺[3,3]-σ重排的手性中环氮硫杂环多样性合成 叶龙武教授课题组近年来一直致力于发展基于炔酰胺的[3,3]-σ重排反应。2017年该课题组报道了首例廉价金属催化串联炔烃烷氧化/[3,3]-σ重排反应，高效合成了一系列中环内酰胺化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4015）。在此基础上，课题组进一步发展了Brønsted酸催化的炔酰胺[3,3]-σ重排反应，并可控地实现了底物控制（Chem. Sci. 2019, 10, 3123）和动力学拆分（Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27164），合成了手性桥环及手性螺环化合物。基于以上研究基础，作者以廉价金属铜和Brønsted酸作为催化剂，成功实现催化剂控制的亚砜炔酰胺的[3,3]-σ重排反应，合成了多种手性中环氮硫杂环化合物。该方法具有以下特点：（1）从同一底物出发，通过不同催化剂的调控，高选择性地实现了两类中环氮硫杂环的多样性合成；（2）利用手性转移策略，从方便易得的手性起始原料出发，实现了手性中环氮硫杂环的高对映选择性和原子经济性构建；（3）以上海有机所唐勇院士课题组发展的带有大位阻边臂的双噁唑啉（SaBOX）作为手性配体，初步实现了该反应的动力学拆分；（4）通过密度泛函理论（DFT）计算，进一步明析了该类重排反应的机理和手性转移机制。在前期工作基础上，作者以邻位具有乙烯基亚砜基团的炔酰胺底物1a作为模型底物，对反应条件进行了筛选。最终作者发现当以Cu(CH3CN)4BF4（10 mol%）作为催化剂，DCE作为反应溶剂，反应在80 ℃下能以96%的产率单一地得到七元氮硫杂环化合物2a；同时在Brønsted酸3A（10 mol%）做催化剂，PhCF3作为反应溶剂，反应在80 ℃下能以65%的产率单一地得到另外一种八元氮硫杂环化合物3a。在铜催化的最优反应条件下，对于不同位置的电子效应取代基的炔酰胺，该反应都具有良好的兼容性（图2）。 
图2. 底物普适性研究-1 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 在此基础上，作者合成了手性亚砜基炔酰胺底物(+)-1a，发现在铜催化下产物的对映选择性得到了完全的保留。于是作者合成了一系列的手性底物(+)-1a−(+)-1t并在铜催化下研究了其普适性，发现除末端炔烃底物(+)-1n之外，其他所有底物中的手性都能完全传递到产物中去（图3）。另外，产物的绝对构型通过化合物(+)-2h的单晶结构进行确认（Figure 1）。 
图3. 底物普适性研究-2 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 
Figure 1. X-ray diffraction structure of compound (+)-2h.
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 另一方面，作者在Brønsted酸催化下也对手性的亚砜基炔酰胺进行了底物普适性考察，以中等收率得到了一系列手性八元氮硫杂环化合物，其对映选择性也得到了较好的传递效果（图4）。产物的绝对构型通过化合物(-)-3h的单晶结构进行确认（Figure 2）。 
图4. 底物普适性研究-3 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 
Figure2. X-ray diffraction structure of compound (-)-3h.
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，作者还对该反应的动力学拆分条件进行了初步探索，最终在本课题组设计的大位阻双噁唑啉手性配体和铜的催化下得到了一定的结果。值得一提的是，使用手性磷酸作为催化剂时只能得到外消旋的八元氮硫杂环化合物（图5）。 
图5. 铜催化的动力学拆分 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 最后作者对该两类手性中环氮硫杂环化合物进行了产物衍生化（图6）。模型产物(+)-2a和(-)-3a的酰胺基团与LiAlH4反应可以顺利地得到相应的还原产物4和7，分子内的硫原子也可以被过氧化物氧化，高效地得到相应的亚砜产物5和8，这两类环状亚砜具有优秀的非对映选择性且亚砜氧的朝向完全相反。此外，(+)-2a的保护基在碱性条件下可以顺利地脱除， (-)-3a的环上双键在氢化条件下几乎当量地得到还原产物9。 
图6. 产物衍生化 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 结合理论计算和前期研究工作的结果，作者提出了基于[3,3]-σ重排的反应机理，并以生成化合物(+)-2a为例给出催化循环图（图7）。首先亚砜对被铜活化的炔酰胺部分亲核进攻生成六元环中间体 5，再经由椅式过渡态TSB-C发生立体专一的[3,3]-σ重排得到中间体C，其分子内的铜原子与保护基上的氧原子产生相互作用避免了烯醇中间体D的产生。随后分子内亲核进攻得到环丙烷中间体E，最终催化剂从保护基氧上解离得到产物(+)-2a并完成催化循环。在Brønsted酸催化中铜被氢所替代，因此在[3,3]-σ重排会后经去质子化得到相应的八元氮硫杂环化合物。
图7. 反应机理 （图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 综上所述，该工作从同一底物出发，通过不同催化剂的调控，利用手性转移策略，完全化学选择性、原子经济性地实现了两类中环氮硫杂环的不对称多样性合成，同时设计合成了新型双噁唑啉手性配体，初步实现了该反应的动力学拆分。此外，作者通过密度泛函理论（DFT）计算与机理实验研究了该反应的立体控制和化学选择的过程。该研究工作主要由叶龙武教授课题组2018级博士生朱光宇和2017级直博生周吉佳完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。理论计算部分由吕鑫教授课题组硕士生刘立高完成。特别感谢生命科学学院邓贤明教授在生物活性测试方面提供的重要帮助。研究工作得到科技部重点研发计划项目（2021YFC2100100）、国家自然科学基金委（22125108, 22101238, 22121001, 92056104）、中国博士后科学基金（2020M680087）、福建省自然科学基金重点项目（2019J02001）、厦门大学校长基金（20720210002）、国家基础科学人才培养基金（J1310024）等资助。
|
