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二氟甲基片段广泛地存在于医药、农药、材料等分子中，具有重要的功能作用，因此开发新的合成方法实现分子嫁接二氟甲基片段是一项很有意义的工作。近年来，通过碳氢键活化的策略实现分子的二氟甲基化无疑是最为有效的合成手段之一。然而，实现分子的区域选择性和可持续性的二氟甲基化，仍然是当前亟待解决的研究问题。近日，长江师范学院苟铨博士课题组首次报道了利用廉价的镍催化剂发散区域选择性地实现了各类芳香胺的邻位或对位二氟甲基化。该研究克服了芳香胺环自身存在的电性效应和空间效应等因素，解决了二氟甲基化过程中存在的区域选择性和可持续性的问题，发散性构建了广泛的具有潜在应用价值的对二氟甲基化产物以及二氟氧代吲哚衍生物。相关研究成果在线发表于有机化学引领性国际权威期刊Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c01262）。 
Figure 1. Regioselective Csp2–H functionalization: (a) reported para-selective strategies. (b) ortho-selective strategies. (c)our work.
（图片来源：Organic Letters） 
2018年课题组成立以来立足重庆东部，以民族医药研究为导向，以“绿色合成”为理念，借助廉价过渡金属实现药用小分子的编辑。基于这一理念，已经实现了钴催化的惰性碳氢键的乙酰氧基化（Org. Lett. 2020, 22, 1966-1971等），以及铜催化的碳碳键断裂偶联等反应（J. Org. Chem. 2020, 85, 2092−2102等）。现课题组主要研究方向以廉价过渡金属为导向的惰性碳氢键官能化、非传统的碳碳键偶联及其在药物中的应用研究。
苟铨，博士（博士后），副教授，2016年毕业于云南大学，获得理学博士学位。2016年–2018年云南大学助理研究员，主要从事抗阿尔茨海默症的新药研发。2018年至今于长江师范学院工作。现已在Organic Letters, Chemistry - A European Journal, Journal Organic Chemistry, Green Chemistry等国际权威期刊发表学术论文近20多篇。
镍催化下芳香胺的发散区域选择性C(sp2)–H键二氟甲基化研究 非传统的有机合成策略对实现小分子化合物的价值增值具有重要的现实意义。特别是利用廉价3d过渡金属催化实现惰性碳氢键的官能团化，为编辑分子提供了一种高效、原子经济性的手段。其中，对芳烃的碳氢键进行二氟甲基化一直是碳氢活化领域的研究热点。近几年报道的对于芳环的碳氢功能化研究主要聚焦在芳烃的邻间位，而芳烃的对位功能化的研究相对偏少。目前对芳烃邻位的官能团化主要借助合适的导向基团得以实现（Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 2799；Chem. Rev. 2017, 117, 8649；Chem. Sci. 2021, 12, 5152），然而直接非导向的官能团化的报道相对较少，同时挑战性也相对较大。远端对位官能团化的研究由于存在物理空间等因素，挑战性较大，报道也相对较少。目前主流的研究策略为非共价相互作用、金属螯合促进的自由基加成以及模板导向催化。但是这些策略主要依赖于昂贵的金属催化、高成本的催化体系和庞大的功能结构辅助（Science 2021, 372, No. eabd5992）。尽管这些策略对芳环对位官能团化的研究具有重要的意义，但是存在的不利因素不同程度地阻碍了其在实验室的广泛应用。针对上述问题，作者发展了一种新的合成策略，即利用廉价的镍催化剂和廉价的磷配体发散性实现芳胺对位和邻位的二氟甲基化。 
（图片来源：Organic Letters） 为了建立镍催化体系，作者首先利用Piv保护的苯胺作为模型分子和溴代二氟乙酸乙酯作为二氟甲基试剂来筛查反应条件，以解决芳胺C–H键的区域选择性和可持续性的问题（Table 1）。通过一系列周密的筛查，特别是对商业化的双齿磷配体的筛选，作者发现双齿磷配体对催化反应至关重要。最终作者获得了最优反应条件为：在Ar保护下，原料与Na2CO3（2.0 equiv）、Ni(OTf)2（10 mol%）、L8（DPPP，20 mol%）以及DCE（0.5 mL）在133 ℃下搅拌24小时。 
（图片来源：Organic Letters） 接下来作者对该反应的底物适用范围进行了考察（Scheme 1）。不同取代基包括吸电子、给电子基团以及具有重要价值的合成前体骨架都能很好地兼容该反应。另外，作者考察了不同类型的螯合辅助基团，发现同样能够兼容该镍催化反应条件，获得满意的实验结果。值得高兴的是，一些药物分子骨架（如Ibuprofen, Naproxen, Pregabalin, L-(-)-Proline, Indomethacin等）也能够兼容该反应条件。值得一提的是，克级反应在该催化条件下不仅能够顺利完成，还能获得产率78%的产物3a。另外，常见药物分子基础骨架二氢吲哚和四氢喹啉等衍生物同样能够很好地兼容该反应条件，获得理想的结果。综上，这些实验结果很好地佐证了该反应具有广谱的底物普适性和潜在的应用价值。 
（图片来源：Organic Letters） 此外，作者利用发展的镍催化体系，考察了未嫁接导向基团的芳胺衍生物（Scheme 2）。令人高兴的是，在该反应条件下，很容易获得二氟氧代吲哚类衍生物。同时，各类复杂的天然产物和药物（如Aspirin, Baclofen, Gabapentin, Benzocaine等）同样能够兼容该反应条件，获得非常好的实验结果。 
（图片来源：Organic Letters） 随后作者做了进一步的合成应用。针对不同的农药分子和生物活性分子都进行了合成考察（如Flutolanil, Mepronil, HDAC6 inhibitors等），都获得了不错的结果（Scheme 3）。值得一提的是，这些二氟甲基化的衍生策略将为发现新的农药和生物活性分子提供很好的借鉴。另外，作者也进行了详细的机理研究以及可能的反应机理推导（见Supporting Information）。总结：作者开发了一种高效的镍催化反应体系，能对芳香胺进行发散区域选择性的二氟甲基化，以构建多种有价值的对二氟甲基化的芳胺产物和具有关键功能片段的二氟氧代吲哚衍生物。该催化反应体系的建立将为复杂分子嫁接氟代片段提供一种很好的借鉴。该研究工作主要得到了重庆市基础研究与前沿探索项目（cstc2019jcyj-msxmX0493）和重庆市教委科学技术研究项目（CXQT20026， KJQN202001403）的资助。该工作的完成得力于陈乾琼、谭秋键、易韦等同学的勤奋工作。另外，感谢重庆大学附属涪陵医院朱明洪教授的帮助与合作，感谢长江师范学院化学化工学院各位领导和同事提供的无私援助！
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