过去的五年里,人们对将人工智能(AI)方法应用于药物研发(R&D)的兴趣激增。根据Back Bay生命科学顾问公司对这一领域的分析,在加快研发管线、降低成本和有可能从庞大的数据集中揭示出隐藏的见解的推动下,在此期间有150多家以人工智能为重点的公司进行了融资(图1a), 而在2021年,融资的数量和平均融资额飙升。 这一领域的最前沿是利用人工智能方法的公司,如机器学习(ML)在小分子药物发现中的应用,它们占了近年来风险投资(VC)支持的大部分融资(图1b),以及该领域先驱者的一些首次公开发行(IPO)(表1)。这类公司还吸引了大型制药公司建立多种高价值的合作关系(表2),第一批基于人工智能的小分子药物候选化合物目前正在进行临床试验。这些以人工智能为重点的先锋公司是本文的重点,它根据最近主要公司的融资和交易,强调了该领域的一些趋势。 战略范围 在过去两年中,一些公司筹集了大量资金(表1)和/或与大型制药公司签署了重大交易(表2),可以说明人工智能在小分子药物发现中的应用方法的多样性。其中一些公司主要集中在药物发现管线的某一特定阶段,如靶标识别或化合物筛选,而其他公司的目标是建立端到端的平台,其中人工智能工具是每个步骤的核心。 将人工智能用于药物靶点识别的公司之一是BenevolentAI,该公司同意于2021年12月在阿姆斯特丹以15亿欧元的估值上市,这被称为欧洲有史以来最大的特殊目的收购公司(SPAC)交易(表1)。BenevolentAI的方法是基于一个知识图谱,该图谱整合了大量公开的生物医学和化学数据与内部数据,可以用人工智能工具对其进行挖掘,以产生靶标假设。例如,该公司自2019年以来一直与阿斯利康合作,进行慢性肾脏病和特发性肺纤维化的靶标识别,并在2022年1月将合作关系扩大到心衰和系统性红斑狼疮。 第二家最近建立了基于新型靶标识别的重大制药合作的公司是Verge Genomics。2021年7月,礼来公司与Verge公司签署了一项可能价值超过7亿美元的交易,重点是利用Verge公司的人工智能平台确定肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的靶标,该平台是基于对多种神经退行性疾病的患者大脑转录组的专有收集。 人们对人工智能的洞察力寄予厚望,认为它可能为ALS等神经退行性疾病的治疗突破提供一个起点,这些疾病几十年来几乎没有任何医学进展,而且许多临床试验都失败了。人工智能驱动的平台公司Insitro也在与其合作伙伴Bristol Myers Squibb合作确定ALS的新靶标,它在2020年10月与该公司达成了一项可能价值超过20亿美元的交易(表2)。过去的两年里,Insitro也进行了大量的融资,在2020年5月的1.43亿美元的B轮融资后不久,2021年3月进行了4亿美元的C轮融资。 Insitro成立于2018年,围绕着解决应用ML方法进行药物发现的关键挑战之一的战略:ML工具所分析的数据质量。公共数据集可能是高度异质性的,以及被错误或错误标记的数据所污染,Insitro正在以高通量的方式从细胞疾病模型中生成自己的高质量生物数据集。 成立于2013年的Recursion Pharmaceuticals是另一家专注于从细胞模型中生成定制的高质量数据并应用ML获得人类专家可能不明显见解的公司--例如,通过使用基于图像的细胞疾病模型分析,用潜在的药物线索库进行处理。2021年12月,在该领域迄今为止最大的交易之一,潜在价值为120亿美元,Recursion同意与基因泰克和罗氏合作,使用其人工智能指导的高内容筛选平台,为神经科学和肿瘤学的多达40个研究项目确定新的靶标和药物(表2)。这是在2021年4月Recursion在一次规模较大的IPO中筹集了4.36亿美元之后几个月发生的(表1)。 Exscientia是将人工智能应用于小分子药物设计的先驱,在2021年也有一个巨大的IPO,在10月从3.5亿美元的IPO和由软银牵头的1.6亿美元的同期私募中筹集了5.1亿美元(表1)。在此之前,2021年3月进行了1亿美元的C轮融资,2021年4月进行了2.25亿美元的D轮融资,由软银愿景基金牵头,Exscientia有可能再获得3亿美元的资金。该公司也通过交易筹集了大量资金。2021年5月,它与百时美施贵宝签署了一项潜在的12亿美元的交易,以发现包括肿瘤学和免疫学领域的小分子候选药物,随后在2022年1月与赛诺菲签署了一项潜在的52亿美元的交易,专注于肿瘤学和免疫学,这两项交易加起来共带来1.5亿美元的预付款(表2)。 走向诊所 Exscientia正在应用的人工智能战略,即根据各种特性对庞大的小分子虚拟库进行计算分析,以确定一小部分子集在实验室实验中进行测试,最近已获得多个候选药物进入临床试验。 Exscientia是首批报告人工智能生成的小分子候选药物进入临床的公司之一。2020年1月,该公司宣布DSP-1181,一种用于治疗强迫症的长效血清素5-HT1A受体激动剂,已经被其合作者住友大日本制药公司推进到了1期试验。Exscientia公司报告了探索性研究阶段的快速时间表--不到12个月,而这些步骤的历史基准是4.5年左右。 Insilico Medicine在2021年6月的C轮融资中筹集了2.25亿美元(表1),是另一家最近报告了人工智能支持的临床前研究的快速时间表的公司。2022年2月,Insilico宣布启动小分子抑制剂ISM001-055的1期试验,这是一种治疗特发性肺纤维化的候选药物。该公司强调了其端到端平台的作用,未披露的靶标和候选药物都是通过使用其人工智能工具确定的,导致从开始发现靶标到启动1期试验的总时间不到30个月。2022年1月Insilico与复星医药签署的一项专注于免疫肿瘤学的交易(表2)也在2月迅速促成了临床前候选药物ISM004-1057D的提名,这是一种潜在的QPCTL酶的一流小分子抑制剂,是CD47-SIRPα途径的调节剂。 那些将人工智能工具与其他计算筛选方法协同应用的公司正在开发的候选药物也在临床上取得进展。Relay Therapeutics公司专注于根据对蛋白质动态的洞察来确定候选药物,在2020年7月通过IPO筹集了4.6亿美元(表1)。它的SHP2抑制剂RLY-1971,正在通过2020年12月签署的协议与基因泰克合作开发(表2),正在进行癌症的一期试验。 最近对专注于人工智能的公司的分析(Nat. Rev. Drug Discov. 21, 175-176; 20224)指出,到目前为止,人工智能在小分子药物发现方面的影响迹象通常与早期研究的更高效率和加速时间表有关,其中一些例子是主要靶标的新型化学结构或针对新型生物学的候选药物。随着这些候选药物库的增长,以及它们在未来几年内通过临床的进展,人工智能能在多大程度上实现其提高临床成功率和降低药物研发成本的广泛承诺将变得清晰。 参考资料 https:///10.1038/d43747-022-00104-7
|
|