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商业基本规律就像万有引力一样：那些不能够持续的东西，最终都会停下来。 2019年11月，国家药品监督管理局官网发布消息，有条件批准绿谷制药的GV-971（甘露特钠）上市，用于治疗： 轻度至中度阿尔兹海默病，改善患者认知功能。 这堪称全球阿尔兹海默症治疗药物的历史性时刻。一直以来，阿尔兹海默症药物都是药企的研发黑洞。 直到2021年，FDA才顶着巨大争议，批准了近20年来的首款阿尔兹海默症药物——Biogen的aducanumab上市。 遗憾的是，GV-971、aducanumab先后上市，属于阿尔兹海默症药物的高光时刻却没有真正降临。 就在不久前，aducanumab因为临床数据备受争议，Biogen决定暂时退出市场；而GV-971的国际三期临床，也于本月宣布终止。 对此，绿谷制药表示，只能暂时专注国内市场，但未来的目标依然是出海。海外深陷阿尔兹海默症药物研发黑洞的同志们，还需要继续坚持一下。 / 01 / 来自海洋的神秘力量 阿尔兹海默症药物之所以会成为药企研发黑洞，原因在于机制尚未明确。20世纪至今，阿尔兹海默症药物的研发，都是基于各种假说进行。 这一点，GV-971（低聚甘露酸钠）有充分的说明权。 GV-971是一种海洋来源的低聚糖，其当前治疗阿尔兹海默症的理论基础，是基于肠道菌群假说： 人体肠道菌群失衡，导致全身系统混乱，最终导致神经炎症和老年痴呆的发生。 这一假说，是负责GV-971研发的耿美玉教授团队，于2015年看到国际上关于肠道菌群的报道后，经过严谨、客观、公正的探索，历经4年，动用50多人，基于2700多只老鼠，做了23次试验，最终得出的结论。 至此，人们才恍然大悟，原来GV-971具有同时靶向脑—肠轴的效果： 不仅能化身为“益生菌”，口服给药后大部分保留在肠道中，通过重建倡导微生物群，减少外周及中枢炎症，从而改善认知功能障碍； 更能化身直捣病灶的战士，少部分GV-971会渗透到大脑中，直接抑制可能会诱发阿尔兹海默症的Aβ原纤维的形成，并使预先形成的原纤维不稳定，变成无毒的单体。 果然，“伟大的发现”总是在“不经意间”得出。 在此之前，耿教授已经在阿尔兹海默症这个“黑洞”探索近20年。GV-971治疗阿尔兹海默症的作用，也从最初的缓解Aβ蛋白沉淀造成的神经元损伤，到抑制对神经元的细胞毒性，再到后来的消炎作用——抑制星状胶质蛋白的活性…… 总之，耿教授一直在通过各种相关实验，研究GV-971具有不同机制，治疗阿尔兹海默症的效果，但此前始终未能成药。 研究阿尔兹海默症以来，耿教授团队一共发表过13篇论文。最后一篇，也就是关于肠道菌群假说的论文，没有引用过一篇此前发表过的论文。 耿教授表示，过去数去年科学家们对阿尔茨海默病领域的认识已经有了飞速的进展，2019年的研究主要着眼于肠道菌群和相关神经性炎症，是一种GV-971治疗AD的全新机制。 因此，此前的12篇文章，都不足以被引用。换句话说，那些都out了。 不过阿尔兹海默症药物的研发，还是过于神秘。GV-971也是如此，即便有生物学、医学功底的人，也不一定能看得懂。 耿教授的解题思路，首都医科大学校长饶毅就跟不上节奏。他说，“我从来没有遇到过，一种药物有这么多的靶点可以治疗或缓解同一种疾病。” 并且，在他看来，如果认为耿美玉和绿谷推的971是真药，无疑，耿美玉就是生物医药界远远超过爱因斯坦的天才。 / 02 / 让慢性病也可以得到快速治疗 想要开发一款药，离不开多个步骤：临床前研究、一期临床、二期临床、三期临床、审批上市。 动辄10年起步，但也有捷径可走。 根据CDE下发的《药品附条件批准上市技术指导原则》，两种情形可在临床试验期间，申请附条件批准： 1、治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的； 2、应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。 2018年，尚未完成三期临床的GV-971便基于第一个条件申请上市。2019年，药监局附条件批准GV-971上市，要求： 上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。 通过这一途径上市的药物，通常是两个结果，一是后续临床数据不佳，产品退市；二是临床数据较好，打消众人质疑。 GV-971还在努力成为后者。 2021年3月，BMC发表了GV-971第一个公开的三期临床数据，效果可谓显著。
数据显示，治疗组与安慰剂组从第4周开始出现组间差异，之后两组发展趋势类似，最后在24周开始，治疗组治疗效果持续提升，而安慰剂组急转直下。 数据看上去很不错，但仍无法回答市场的疑惑：4周的显著疗效，和对照组24周突然大幅下降，这究竟是为什么？ 大家的疑惑点在于，阿尔兹海默症海默症属于慢性衰老退行病，也就是病程进展较为缓慢，慢性病真得能得到快速治疗？且不说治疗效果是否能够立竿见影，安慰组急转直下的可能性，也让人震惊。 实际上，在2019年绿谷制药便披露了上述数据，但直到2021年发表正式研究结果之时，这个疑惑依然没能解答。 尽管有疑惑有争议，却没有完全影响GV-971的口碑。不少医生通过一年的使用，纷纷给GV-971点赞。因为他们发现，甘露特钠的安全性是强项。 一些参与GV-791临床综合组评定的专家，更是忍不住惊叹，“在安全性上，总算是填补了空白。” / 03 / Aducanumab向左， GV-971向右 众多药企之所以愿意在阿尔兹海默症投入重金，原因在于市场前景足够大。 阿尔兹海默症是老年期最常见的痴呆类型，全球大约有2500万—3500万存量患者。随着一些国家老龄化问题加剧，新增患者数量只会增多；并且，慢性病都需要长期服药。 高患者基数、服药时间持续长，妥妥的超级市场。但上市后的aducanumab和GV-971，却是一个向左一个向右。 Biogen的aducanumab获批之后，华尔街分析师甚至预计，第一个季度aducanumab销售额就将达1600万美元或1700万美元。 他们之所以如此乐观，除了aducanumab填补无药可用、独占市场，还在于较高的定价——一针4300美元，年治疗费5.6万美元。 硬币总有两面。这一定价让不少市场人士感到愤怒，理由主要是，aducanumab机制并不明确，FDA批准上市也就算了，还要让患者服用天价药，并且要让医保买单。 用范志毅范大将军的话说，那就是：脸都不要了。 凯撒家庭基金会分析师估计，aducanumab可能会让Medicare医保每年会花费290亿美元—1000亿美元。 这是什么概念？《纽约时报》指出，不管是美国疾控中心，还是美国宇航局，一年都花不了290亿美元。迫于压力之下，美国医保局改变口径，aducanumab医保支付对象，仅限于参加临床的患者。 有时候，希望越大失望越大。Aducanumab的实际销量非常小，2022年一季度销售额仅280万美元。迫于经营压力，Biogen只能砍aducanumab销售队伍，主推aducanumab的CEO也惨淡下台。 相比常年受到华尔街资本熏陶的Biogen，绿谷制药显得更有“担当”。 2021年12月3日，GV-971被首次纳入我国医保目录，月用费为1184元，平均患者每日费用只需40元。 虽然相比其他慢性病，GV-971的费用依然不低。高血压创新药阿利沙坦酯片，日治疗费用最多不超过10元，仿制药集采后更是只需几毛钱。 但是，绿谷制药已经作出了巨大让步。降价前，GV-971每月自费金额为3580元，并且还不愁销路，一度卖到断货。 这种情况下，绿谷制药依然选择大幅降价。实际上，如果没有大梦想，绿谷制药的定价或许会更低。 获批上市后，绿谷制药准备投入30亿美元，支持上市后真实世界研究、国际多中心三期临床研究、扩大适应症和机制深入研究等，以进一步验证GV-971临床价值，争取早日惠及全球患者。 出海，是国内药企的修炼场。目前敢于出海的，还仅限于极少数企业。单从这一点来说，绿谷制药是勇敢的。对此，有人甚至开始憧憬，未来或许会上演AD外交。 这将是改变世界的一颗药。 / 04 / 被迫终止的国际三期临床 不过，GV-971眼下遇到了天大的难处。新冠疫情来了，公司没钱了。 5月13日，绿谷制药发布声明表示，甘露特钠胶囊国际多中心三期临床研究提前终止。至于原因，大致分为三点。 第一，全球新冠疫情爆发伊始，疫情使全球部分医药企业暂停或冻结临床试验。疫情也对GV-971等现有院内处方产品市场渠道造成冲击，对销售产生重大影响； 第二，已启动的融资，受国际局势及医药资本市场寒冬影响未能即刻到位。而此时，正值三期临床入组高峰时期，短期内产生大量资金需求。巧妇难为无米之炊； 第三，基于对阿尔茨海默病患者开展主观认知功能评估的特点和需要，疫情在不同区域不同时间地反复爆发造成更多已入组受试者不能定期参与线下访视，脱落率呈递增趋势，临床研究质量风险和研究成本逐步增加。 基于种种困难，绿谷制药迫不得已，放弃甘露特钠国际三期临床。 对于这个消息，有网友感到痛心疾首。他表示，虽然之前也觉得GV-971很玄乎，但他还是希望自己错了，希望这个药真得能成功。可惜，现在这个消息，打破了他的幻想。 有人遗憾有人愤慨。作为旗帜鲜明质疑GV-971的专家，饶毅教授发文直言，天才的药物，居然会停止国际临床研究，更为蹊跷。绿谷已经因为971赚了很多钱。这些钱难道不足够做这一点临床研究？还是因为担心露馅了，所以不敢继续。 无论如何，GV-971暂时不能拯救全球阿尔兹海默症患者了。不过，绿谷制药没有轻易言败。 绿谷制药相关负责人表示，公司不会放弃其布局国际化市场的远期目标，各项条件成熟后将会重启国际三期多中心临床研究。 那么，全球阿尔兹海默症患者，未来还有机会用上GV-971吗？ 文／蔡九 |
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