「沉默杀手」乙肝，会迎来完全治愈的那天吗？

乙肝是一种由乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染引起的肝脏疾病。在已知感染人类的五种肝炎病毒中，HBV是造成全球肝炎疾病负担的主要因素。HBV在感染宿主细胞之后可以将其病毒基因组整合到宿主基因组中，使得慢性乙肝很难被根治，可能导致严重的健康问题甚至危及生命，比如肝硬化或肝癌[1]。预防乙肝的最佳方法就是接种疫苗，但是如果不幸被感染，需要进行药物治疗，方能有效抗击这一「沉默杀手」。

我国曾被称为“乙肝大国”，笼罩在乙肝的阴影下多年，这一情况随着乙肝疫苗接种率的提升以及乙肝抗病毒药物的研发而有所好转。尽管在肝炎防治方面取得了举世瞩目的成就，但我国乙肝表面抗原携带者人数仍为全球第一，慢性乙肝治疗仍为肝炎防控难点。根据相关数据显示，国内乙肝携带者在8400万左右[2]。由于我国病毒性肝炎携带者存量巨大，加之诊断率和治疗率较低，很多人不知道自己携带病毒甚至已经发展为乙肝患者，这些“沉默的大多数”会进一步扩大传播范围，甚至很大部分人会进一步发展为肝硬化、肝癌等疾病，威胁全民健康。

《中国2013-2020年乙型肝炎发病情况估算和病例特征分析》一文，提出我国慢性乙肝发病率有上升趋势，应进一步加强对慢性乙肝的规范化诊断和治疗，降低因慢性乙肝导致的疾病转归和死亡的发生[3]。

37年随访结果：婴儿期接种乙肝疫苗对肝癌有长期防护作用

乙肝表面抗原血清呈阳性是罹患肝癌的重要指标，根据世界卫生组织（WHO）估计，2019年约有2.96亿人患有乙型肝炎，约82万人死于原发性肝癌，而乙肝疫苗则可以有效预防这类情况。据WHO估计，五岁以下儿童感染慢性乙肝病毒的比例，从20世纪80年代至21世纪初疫苗问世前的5%，下降到目前的低于1%，这一数据可有力证明乙肝疫苗可有效降低HBV感染。据此，WHO建议所有婴儿在出生后应尽快接种乙肝疫苗。

我国学者在Cancer Lettres上发表了一项题为“Long term outcome of prevention of liver cancer by hepatitis B vaccine: Results from an RCT with 37 years”的研究论文，其目的在于评估乙肝疫苗在中国的长期疗效。研究发现，该疫苗对肝癌的保护效力达到72%，预防与肝脏疾病相关的死亡可达到64%[4]。

图1 研究成果（图源：Cencer Lettres）

这是1983-1990年在江苏启东进行的一项整群随机临床试验，为评估乙肝疫苗的疗效提供了有价值信息。疫苗接种组的所有参与者在出生时、1个月和6个月大时接种乙肝疫苗，对照组未进行任何干预。在37年随访期间，研究人员对受试者在儿童和成人期进行了几次HBV标志物的血清学调查。

研究发现

1、三剂乙肝疫苗可以产生抗体反应，对预防原发性肝癌、降低严重终末期肝病死亡率和婴儿重型肝炎的有效性分别为84%、70%和69%；

2、乙肝疫苗预防肝癌发展的有效性为72%，预防因肝癌死亡的有效性为70%，表明接种疫苗是减轻肝癌负担的有力措施；

3、乙肝疫苗可以在接种后至少37年内提供持续保护。

总之，这项37年随访研究表明，接种乙肝疫苗不仅可以降低感染乙肝病毒的风险，减少乙肝病毒传播，其对肝癌也有极大保护作用，效力可持续37年，可有效降低肝癌患病率以及肝癌导致的死亡率。

乙肝临床治疗：如何选择抗病毒药物？

杰华生物慢乙肝治疗药物乐复能

2018年上市的乐复能是一种全新的慢性乙肝治疗药物，其主要功能是抗病毒治疗，相比于干扰素和核苷类药物，乐复能的功效更强大。在以e抗原转阴率作为乙肝治疗疗效判定指标的前提下，已在使用的治疗乙肝药物有干扰素类和口服核苷抗病毒药物，这些治疗药物不管是单用还是联合使用，都至少要治疗一年才能达到30%e抗原。而相比之下，乐复能仅需3个月就足以达到相同效果，治疗一年e抗原转阴率可达到50%左右，远远超过其他乙肝治疗药物。

乐复能的作用机制主要是抑制病毒复制，增强抗病毒免疫。在治疗慢性乙肝的Ⅲ期、双盲临床试验中，乐复能治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者12周，患者血清HBeAg转阴率达27.11%，显著优于干扰素治疗。在盲态下进一步开发治疗12周时，试验组的血清HBeAg转阴率升至41.3%，停药随访12周和52周以上，试验组血清HBeAg转阴率分别为49.06%和77.78%。乐复能价格每支在250-200元左右，治疗完成一般花费可能在3万元左右，具体花费还需要结合患者的病情以及治疗周期来看。

东阳光药业乙肝新药GLS4进入III期临床

甲磺酸莫非赛定胶囊（Morphothiadin，GLS4）是由东阳光药子公司东阳光药业研发的一款HBV核衣壳蛋白装配抑制剂，该药物已在单药治疗和联合疗法中均显示出有效的抗病毒活性。GLS4是东阳光药First in class的一款重磅新药，数据显示，它是所有疗法中已证实可明确抑制s抗原、e抗原的小分子化合物，可抑制cccDNA这一实现乙肝治愈不可或缺的靶点[5]。GLS4按作用机制属于靶向HBV核衣壳蛋白装配抑制剂，核衣壳蛋白装配抑制剂通过抑制HBV DNA复制，干扰病毒衣壳的正确组装，组成错误的立体结构，使病毒衣壳和核心蛋白二聚体的量减少，从而强烈地抑制HBV的复制以及成熟病毒颗粒的产生[6]。

此前GLS4在与利托那韦、恩替卡韦联合治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者中，显示出了良好效果。与恩替卡韦单药治疗相比，联合疗法可以显著增强抗HBV活性，且安全性、耐受性良好。目前，该药物的慢性乙肝适应症Ⅲ期临床试验正在进行。

新药HRS9950/5091正在Ⅰ期研究中

目前，由恒瑞医药自主研发的抗感染乙肝在研创新药物HRS9950片剂正处于Ⅰ期临床试验中。HRS9950片剂的靶点为TLR-8受体激动剂，在今后的临床开发中将以单药治疗慢性乙肝患者。该药物靶点TLR-8是Toll样受体（Toll like receptor，TLR）成员之一，体外活性数据显示，HRS9950对人TLR8具有显著的激活作用，还可以间接激活适应性免疫，进一步杀灭感染干细胞的病毒。HRS9950的Ⅰ期研究为在健康受试者和乙肝患者中评价该药物的安全性、耐受性、药代动力学（Pharmacokinetics，PK）、药效动力学（Pharmacodynamics ，PD）及食物影响研究。

其另一款在研乙肝新药HRS5091，也正处于Ⅰ期研究中。HRS9950为SBAs类化合物，靶点为核衣壳组装调节剂，通过促进HBV核心蛋白二聚体的组装，抑制核心蛋白包裹病毒前基因组RNA（pgRNA），导致形成不含病毒基因组的“空”核心颗粒，进而发挥抗病毒作用，同时不影响细胞中HBV核心蛋白的水平和总核心颗粒的水平。Ⅰ期研究为HRS5091在健康受试者和慢性乙肝受试者中的安全耐受性以及食物对PK影响研究，研究全称为“健康受试者单次、多次和慢性乙肝受试者多次口服HRS5091的安全性、耐受性与PK、PD及食物对HRS5091 PK影响的Ⅰ期研究”。

乙肝病毒难以根除，但可预防，可监测，可控制。健康人可以通过接种疫苗达到预防效果，患有乙肝的人群则可以通过借助药物来控制病毒量或者依据病情进一步治疗。尽早规范化抗乙肝病毒治疗，能显著延缓肝纤维化的进展，还能明显减轻肝纤维化程度，甚至是逆转肝硬化，同时还可以降低原发性肝癌的发生率。药物治疗会降低很多乙肝患者发展为肝硬化或肝癌的概率，从而有助于减轻国家医疗负担。