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无用之用,方为大用:mRNA疫苗开发秘史,一开始没人看好它

2022-05-19  Tomxiao1961
导读

生物医学领域的大部分研究好比航行冒险,海上有迷雾,看不到终点。就像哥伦布环球航行时的偏离,失去到达亚洲的初衷,最终发现了新大陆一样。

科学家的探索也是这样,以mRNA疫苗为例,它一开始用来开发艾滋疫苗,之后逐渐在这个方向上偏航,进而打开了一个mRNA疫苗的全新世界。

说起mRNA技术的发展历程,大家通常会想到去年9月获得科学突破奖和拉斯克奖的两位科学家卡里科和魏斯曼。

其实,mRNA疫苗研发深受其它疾病研究的催化,其来之不易的基础研究背后,是数百位科学家默默耕耘和通力合作的结果,许多“无心插柳柳成荫”的探索之举,为后来研发出保护数亿人的疫苗埋下了伏笔。

当这一不被世人认可的研究成果一度被埋在灰尘里,继而因新冠横空出世,这也印证了历史的神奇之处:“机会总是垂青于有准备的头脑”。

近日,《纽约时报》发表长文回顾了这一段历史:Halting Progress and Happy Accidents: How mRNA Vaccines Were Made。本文概述了这篇文章的主要内容。

01


上世纪90年代,艾滋病让美国人为之色变,在当时这种不治之症造成了35万美国人死亡。这引起了克林顿政府的重视,克林顿认为,仅靠药物治疗艾滋病是行不通的,必须要研发出疫苗,由此推动了疫苗研究中心成立。
 
随着研究深入,艾滋病对人体免疫系统的破坏让这一研究中心的科学家大为震惊。
接下来,他们发现进行的每一项试验好比在免疫系统阵营与病毒两军对垒的演习,但让人沮丧的是,阻断HIV病毒的战役总是失败。
 
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美国顶尖传染病专家福奇向时任美国总统克林顿展示HIV病毒结构
 
艾滋病疫苗的开发好比一道难题,如果通过基础研究工具解决了它,那么其它简单的问题都可以迎刃而解。

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NYT最新有关mRNA疫苗的深度报道
 
但HIV病毒的棘手之处在于:病毒刺突不断变化,进入细胞前后形态差异有些大。而疫苗的开发旨在引起人体应对某种病毒产生一种特定类型的抗体,如果我们不能确定病毒的形态,那么修筑人体免疫工事就无从谈起。

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 艾滋病毒
 
事实上,科学家一直在寻找一种能最大限度地抵抗艾滋病毒的抗体,只是这种寻找特殊值的解题方式难以取得进展,最终无果而返。
 
但从另一方面来说,他们的努力刷新了业界对免疫、基因、病毒的认知。他们也绝对想不到,当年这些“竹篮打水一场空”的尝试在十几年后被证实了价值。
 
那个时代,研究艾滋病疫苗属于热点,能得到国家财政的支持。
 
2008年进入疫苗研究中心之前,杰森·梅勒兰(Jason McLellan)还在天天用X光结晶学技术探究蛋白质的结构,这让他感到厌倦非常,于是他转而研究这种被广为关注的艾滋病毒。
 
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杰森·麦克莱伦博士(Jason McLellan)
 
六个月后,和其他科学家一样,他发现HIV疫苗的研制问题无解。
 
在疫苗研究中心,麦克莱伦不想再聚焦HIV疫苗研究,他希望借助已有的经验从其它相对简单、但意义重大的病毒着手。
02


2013年,麦克莱伦要组建自己的新实验室,于是他和好友莱斯大学的巴尼·格雷厄姆(Barney Graham)博士进行了一次交谈,开设实验室需要注意什么,以及确定什么研究对象才好。
 
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 呼吸道合胞病毒
 
当时格雷厄姆在研究呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,R.S.V),这是一种导致幼儿死亡呼吸道病毒,也是一种冠状病毒,于是他们针对冠状病毒这个课题进行了深入的交谈。

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 格雷厄姆博士(Dr. Barney Graham)
 
这是一个冷门的课题,那个时候资助机构和普罗大众都不太在意流感之类的“小疾病”,没有人可以预料到这类只引起感冒的冠状病毒,十余年后夺走了数以万计人的生命。

在当时已有两起冠状病毒,引起的公共卫生事件让人格外在意:
 
一是起源于中东骆驼和屠宰场的中东呼吸综合征(MERS),这种来自中东骆驼的新型冠状病毒发病又急又快,有非常高的致死率。格雷厄姆是这方面的专家,同实验室的人疑似感染了这种病毒,这让他感到惊悚不安;

二是2003年首发于中国南方的非典(SARS)的扩散事件,小小的感冒病毒有人传人的能力,且病死率高。
 
好在格雷厄姆这位同事的感冒症状后来被证实为另一种温和的冠状病毒(HKU1)引起的,但这两种不同的冠状病毒激发了格雷厄姆的好奇心。

他认为,世界上“最无聊”的冠状病毒可能包含有最危险的病毒元素,于是他决定分出部分精力研究冠状病毒。
 
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 新冠病毒和非典病毒的区别
 
通常来说,研究一个冷门课题也意味着竞争减少,出现标志性成果的可能性很大,能够给年轻的研究员一战成名的机会。
 
“它(冠状病毒MERS)很大,覆盖着厚厚的一层糖类,非常不稳定。”病毒的这些特征往往让那些希望制造疫苗的科学家望而却步。
 
但格雷厄姆他们没有退缩,他们想从冠状病毒的刺突蛋白下手研究,MERS是一种种表面分布可怕尖峰的冠状病毒,让人联想到艾滋病毒上蠕动的尖刺,会对人体细胞带来毁灭性的灾难。
 
于是他们开始研究这种呼吸道病毒,探究刺突蛋白是如何帮助病毒进入细胞。几年后,这种蛋白质结构得到确定,机制也得到了阐明。
 
这次偶然的合作为后来揭晓新冠病毒进入人体细胞研究埋下了伏笔。
03


而另一边,免疫学家魏斯曼也遭遇了制备艾滋病疫苗的重重阻碍,DNA疫苗路线似乎根本行不通,他不得不换一条路线走。

何其有幸,他遇到了卡里科。
 
“我是一名RNA科学家,我能用RNA做任何事情。” 这是当时处在人生低谷的卡里科的口头禅(也许没有几个人相信这句话,或者不看好mRNA技术,她差点被扫地出门)
 
那不妨用用mRNA技术来试试,魏斯曼这样想。彼时卡里科走投无路,如果没有实验室让她留下的话,宾夕法尼亚大学很可能会将其开出,魏斯曼抱着试一试的想法,于是将她带到自己的实验室。
 
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魏斯曼、卡里科当时的留影
 
于是这次伟大的巧遇,使得两个研究进展都不佳的科学家达成了初步共识,合作开垦mRNA疫苗领域,mRNA疫苗的故事于是正式进入了荡气回肠的章程。
 
他们揭开了mRNA传递过程中引发剧烈免疫反应的原因,于2005年发表重要成果揭示mRNA疫苗的免疫应答问题;之后他们又在mRNA修饰和细胞传递上取得重大突破,极大地助推mRNA疫苗的实际应用。
 
至此,mRNA疫苗技术的理论地基得以一步步完善,并正式投入疫苗应用、临床试验。
 
后来就是大家所熟知的故事了,全球新冠疫情爆发,以上提到的这些怀才不遇的科学家都有了用自己的聪明才智为时代效力的机会。

由于之前有mRNA流感病毒的研发经验,科学家能够在最短的时间内获取新冠病毒S蛋白基因序列,设计修饰mRNA,再到新冠疫苗上市。整个过程可谓一帆风顺、水到渠成。
04


正如卡里科本人也说过,许多人不知道Moderna公司早在疫情之前就已经用核苷修饰的脂质纳米粒配方的mRNA疫苗,进行抗流感病毒的临床试验。
 
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 mRNA疫苗引领一场新的疫苗革命
 
对于业外人士来说,这些新冠肺炎疫苗似乎是一个分水岭,但是业内人士已经见证了这一技术发展成形和成熟的全过程。
 
基础研究往往是筚路蓝缕的、非功利性的,因为科学家包括他们自己也无法预测出这种技术在未来的什么时候才能派上用场。
 
但奇迹的光辉往往在那些不经意的细节中显现,比如某个领域外的科学家出于好奇往培养皿中多看了一眼。
 
此后,一个开启科学新时代的契机,便开始在黎明前的黑暗中发芽了。

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