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前言： 今天推特被纽约时报（NYT）的一篇文章刷屏。 读了原文之后，连呼过瘾；也更能体会到科学进步的不易、及mRNA疫苗成功的原因。
一直从事mRNA疫苗研发的王宇歌博士特对这篇文章做了解读。
原文链接见文末参考文献；如无法阅读原文，可与我们的科研助手Henry联系获取PDF文本。
（免疫学家和病毒学家Barney Graham博士办公室的新冠病毒棘突蛋白3D模型。Credit: Johnathon Kelso for The New York Times）
NYT今天发表了一篇“鸿篇巨制”，介绍了既往在HIV领域的发现是如何推动COVID-19疫苗研制成功的。这里最关键的技术就是我反复强调的，基于结构的疫苗抗原设计（rational design of vaccines based on antigen structure）；而最关键的研究机构，就是我自开始使用微博就反复提到的美国国立卫生研究院人类疫苗研究中心（NIH VRC）。这篇文章详细地介绍了对于中东呼吸综合征（MERS）病毒的结构工作，特别是华裔科学家Nianshuang Wang的工作；从而奠定了SARS-CoV-2最早的结构解析和COVID-19疫苗抗原设计。这篇文章让我想起了十几年前我投入HIV研究时的心潮澎湃。关于Barney的故事，我最喜欢的是2020年的New Yorker文章，这篇文章我读了3遍。从临床医生转行到疫苗研究的Barney是NIH VRC的研究员，一生很低调地进行呼吸道传染病疫苗研发。他也是最早开始应用mRNA疫苗载体构建呼吸道病毒疫苗的先驱者。
但更有意思的故事其实是反复失败的HIV疫苗。我多次讲到NIH VRC开创于1999年。1996年，美国总统克林顿邀请Dr. Fauci到白宫椭圆形办公室，向他简要介绍那个时代的严重传染病—艾滋病。当时这种传染病已在美国造成35万人死亡，在全球造成600万人死亡。Fauci回忆说，当这些人走到玫瑰花园时，总统问他：“你从1981年就知道艾滋病是一种传染病，但你们怎么还没有疫苗？”Fauci告诉总统，迄今为止的疫苗研究工作基本上没有得到有效的协调。
（1996 年，研究艾滋病毒的科学家安东尼·福奇博士在白宫给比尔·克林顿总统和阿尔·戈尔副总统上了一堂关于艾滋病生物学的课。Credit: NIAID）然后Fauci提出了一个大胆的建议：建立一个研究机构，由来自不同领域的科学家可以在这里合作工作，目标是研发疫苗，而不是基础研究，VRC由此应运而生。Barney Graham正是VRC成立后被召来的第一批科学家。VRC开始的时候有56名工作人员，4390万年预算；而现在VRC已有444名工作人员，1.8亿年预算。VRC不仅开展疫苗研究，同时开展临床试验，目前已有85种HIV疫苗通过VRC网络在全世界开展临床试验。
(Barney Graham 博士在他位于佐治亚州的家庭办公室中。Credit: Johnathon Kelso for The New York Times）
VRC在成立前10年进展甚微，主要是因为HIV疫苗节节告败；到了2009年有关闭VRC的讨论。在此之前，VRC引进了从哥伦比亚大学毕业的华裔结构生物学家Peter Kwong。那时候cryo-EM技术还不普遍，科学界还在应用X射线衍射技术解析蛋白质晶体结构。Peter Kwong的策略是解析HIV膜蛋白的原子精度结构，并改造这一结构从而设计HIV抗原。Peter Kwong的博后Jason McLellan最早应用这一方法，结合了经典的蛋白质工程技术scaffolding设计了RSC03，这也是基于结构的疫苗抗原设计的最早的一个成功案例。
（德克萨斯大学奥斯汀分校的Jason McLellan。Credit: Sergio Flores for The New York）2010年，VRC科学家周同庆第一次用RSC03结合single B cell技术发现了HIV广谱中和抗体VRC01，这项工作具有奠基性意义，在COVID-19疫情中，美国和中国开发的多种单克隆抗体都是应用这一技术而实现的。VRC01的发现解决了VRC可能被关闭的燃眉之急。之后Barney Graham和Jason McLellan开展合作，将这一方法应用于其他更易研究的模式病毒，比如呼吸道合胞病毒RSV。他们设计了稳定RSV抗原构象的方法，这一方法其实是新型冠状病毒SARS-CoV-2疫苗开发最关键的固定Spike（S蛋白）融合前构象的基础。基于这一技术设计的RSV疫苗已经进入了临床试验后期。
（美国国立卫生研究院结构生物学科主任 Peter Kwong 研究可能中和 HIV 的罕见人类抗体。Credit: Shuran Huang for The New York Times）
这篇文章的另一部分篇幅介绍了mRNA疫苗技术的发展历史。Drew Weissman是Dr. Fauci在NIH的博士后，他也是HIV病毒学家。1998年，他在Penn（宾夕法尼亚大学）医学院的复印室里遇到了来自匈牙利的44岁科学家 Katalin Karikó，那时候她在实验室被严重边缘化，没有固定职位，没有经费，也没有文章发表。
（2001 年，Drew Weissman 博士（右三）和 Katalin Karikó 博士（左三）。Credit: Katalin Karikó）Drew Weissman希望她用擅长的mRNA技术开发HIV的疫苗或者治疗方法，但mRNA有两个巨大缺陷，一是不稳定，易被降解；二是在体内抗原性很强，容易在体内诱发免疫病理损伤。经过了长达7年的不懈努力，Katalin Karikó发现特殊的化学修饰不仅可以保护mRNA不被降解，还可以降低其抗原性，从而被细胞摄取但不触发免疫反应。但有意思的是，这一发现被Nature和Science通通拒稿，最终被Immunity接收。而来自温哥华的Pieter Cullis通过脂质纳米颗粒技术完善了mRNA作为载体的投递特性。
(最能坚持的Katalin Karikó。Credit: Hannah Yoon)
COVID-19疫苗的迅速研发还有赖于疫苗临床试验网络的建立，这一临床试验网络实际是HIV疫苗开发奠定的，其核心机构HVTN由Fred Hutch研究所的Larry Corey领导。HVTN对协调COVID-19疫苗的临床试验起到了举足轻重的作用。我经常说COVID-19疫苗的研发，尤其是关键的基于结构的疫苗抗原设计，其实是靠几十年的积累和平台建设，这其中有很多无名英雄。而不是一蹴而就的。正如在这篇文章底部的留言，大家一方面感慨科学家们的创造性，同时也在提醒这些科学家都几乎面临过“被淘汰”；mRNA疫苗的研发成功有很大的幸运成分。而想维持这个幸运，就需要在疫苗开发和新药研发方面做好长期投入而缺少产出的平台建设。下图为和Peter Kwong及Jason McLellan在故宫。
（王宇歌博士提供。看看您认识几位。 ） 参考文献： https://www./2022/01/15/health/mrna-vaccine.html
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