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艾滋病在过去的20年中一直是最严重的影响人类健康的问题之一，尤其在低收入国家中，根据联合国艾滋病规划署的数据，在2018年有大约77万人死于艾滋病病毒（HIV）感染。我国的HIV 感染者也逐年增加且呈快速上升趋势，每年估计新发感染者8万左右，防治形势十分严峻。虽然可以使用抗逆转录病毒疗法（ART）将HIV感染转变成一种终身的慢性疾病，但一旦停止服药，几乎所有的患者都会出现病毒血症反弹的症状，因此研究者们将研究目标转向了HIV疫苗的开发和单克隆抗体的被动免疫（passive immunization）方面。本文总结了目前HIV疫苗的临床和临床前研究及单克隆抗体在HIV治疗领域的研究进展。 HIV疫苗相关资料 读书交流   获取方式 点击“阅读原文”登记个人完整信息，符合规定要求即可参加以上两本书籍的读书交流，邮件地址请务必填写正确，建议优先网易邮箱（其他邮箱可能被拦截），2天后统一发送具体参加要求，有效期一周！ HIV包膜（Envelop，Env）三聚体通过与T细胞上的CD4受体结合，介导病毒进入细胞，是中和抗体的唯一靶点，尽管Env三聚体高度可变，但它仍有许多相对保守的区域，可以诱导产生广谱中和抗体（bnAbs）。这些保守区包括：CD4结合位点（CD4 binding site），膜近外区（membrane-proximal external region， MPER）和糖蛋白41-糖蛋白120交界（gp41-gp120 interface）等。bnAbs常发现于慢性感染的个体中，证明了人体有能力诱导针对HIV的广谱中和抗体，也为研究者们开发HIV疫苗提供了信心。 然而，通过Env疫苗诱导产生bnAbs仍然是一个巨大的挑战，bnAbs只在少数感染HIV患者的血清中被发现，这种bnAbs是HIV-1感染过程中慢性病毒复制的结果，是B细胞在生发中心经历广泛亲和力成熟的结果（图1）。 图1：诱导广谱中和抗体（bnAbs）的策略 使用疫苗诱导bnAbs的过程却大不一样，因为HIV病毒的五个可变环（variable loops）会随着时间或病毒的进化而改变，而疫苗诱导出的抗体无法适应病毒的进化，使得这些抗体成为了非中和抗体（nnAbs），也因此疫苗很难诱导出产生bnAbs的B细胞系。HIV疫苗开发中遇到的主要问题总结在表1中。  随着结构生物学及相关生物技术等的不断进步，研究者们对HIV Env三聚体的结构不断解析，疫苗的开发也有了新的思路：开发一种稳定可溶的三聚Env模拟物作为疫苗抗原。然而，在动物体内的实验结果却表明，单独的三聚Env模拟物也不能诱导bnAbs，即使是最接近天然构象的BG505 SOSIP.664，也没能成功在动物模型中诱导出bnAbs。对于这种失败的可能原因是相关抗体保守的抗原表位区域不太匹配HIV的Env基因相关的多变性的抗原表位，因此在疫苗设计中研究者们必须考虑除了稳定的三聚结构以外的因素，例如将三聚结构展示在病毒样颗粒（VLP）上，使抗原在VLP表面复杂密集的重复进而诱导机体产生强烈的免疫反应。虽然迄今为止仍然没有能够诱导bnAbs的Env疫苗的出现，但在研制艾滋病毒疫苗的道路上最重要的里程碑是有效性试验（efficacy trials）（图2），目前正在进行的HIV疫苗临床研究在表2中显示。 图2：HIV疫苗有效性试验 表2：HIV疫苗临床 抗体具有双重功能，是一种具有独特吸引力的药物制剂。除了用可变结构域靶向特定的表位外，抗体通过其恒定结构域（与宿主Fc受体结合）利用宿主效应器的功能。这类受体存在于各种不同的宿主免疫细胞上，它们可以介导效应器功能，例如启动吞噬作用或直接细胞毒性。抗体治疗的双重特点使得单克隆抗体在临床上的认可和应用显著增加。虽然免疫治疗最初仅限于少量的抗体药物，但到目前为止，临床上已有70多种单克隆抗体用于治疗多种疾病。 抗体可能能用于治疗人类HIV-1感染的想法在1992年首次在临床中进行试验，并在1998年首次在病毒血症患者中试验了第一种单克隆抗体，然而却几乎没有抗病毒作用，在接下来的几年中使用第一代bnAbs的临床试验均因为没有抗病毒作用而以失败告终，使得HIV被动免疫治疗陷入停滞状态。直至第二代bnAbs（3BNC117、VRC01、10-1074等）临床前研究的数据重新点燃了研究者们的希望。注射二代bnAbs的患者在注射后都出现了明显的病毒血症抑制的现象，且这些抗体通常是安全的，耐受性良好。在HIV治疗领域已经进入临床试验或即将进行临床试验的bnAbs主要包括：VRC01、3BNC117、VRC07-523、N6、10-1074、PGT121、10E8、PGDM1400和CAP256等（表3）。 表3：临床研究中的抗HIV广谱中和抗体
bnAbs单独给药试验得出的总体结论是，这些药物类似于小分子药物，无论采用何种给药方式都会产生HIV的抗药性，因此在后续的临床试验中常采用两种bnAbs（通常为3BNC117和10-1074）联合治疗，也常用在经历了ART治疗中断的患者中。在这类患者中大部分患者的病毒血症维持了21周，甚至有些患者在研究观察期结束后仍然持续抑制了数月，且没有出现双重耐药性病毒的变异。 虽然迄今为止所有关于bnAbs的临床试验均仅停留在第一期，但是大量的临床前试验结果都证明bnAbs是一种有效预防HIV感染的手段，即使是一个相当较低浓度的bnAbs也可以阻断HIV的感染。此外，bnAbs的半衰期普遍较长，也可以通过LS突变进一步延长四倍，也让bnAbs成为预防性使用的有利候选。 维持治疗比预防感染的门槛更高，因为单一bnAbs的使用会导致耐药株的产生，因此维持治疗需要bnAbs靶向Env上不重叠位点，小规模临床试验的结果表明，使用bnAbs的联合治疗可以维持已经接受ART的患者的病毒血症抑制，或者感染了抗体敏感毒株的患者。另外，如果一旦抗携带LS突变的抗体研究成功使其半衰期延长三至四倍，则每两年或一年静脉注射注射一次抗体即可。 虽然目前医学上可以通过鸡尾酒疗法减少单一用药可能产生的耐药性问题，把HIV感染变成一种终身的慢性疾病，延长患者生命，提高生活质量，但是长期服药不仅会损害患者的肝、肾等器官，更重要的是需要随时监控，经常调整药物组合以防止耐药株的产生，因此，我们需要找到一种替代ART的治疗方式。我们希望在未来的几年中，目前的几个正在进行的临床试验可以给我们带来令人期待的结果，改变目前的HIV治疗现状。不管是疫苗的开发，还是单克隆抗体的被动免疫或是其他的治疗方式一旦取得重大突破性进展，都将成为替代目前治疗手段的有效候选方案。 参考文献： 1. Caskey, M., F. Klein, and M.C. Nussenzweig, Broadly neutralizing anti-HIV-1 monoclonal antibodies in the clinic. Nat Med, 2019. 25(4): p. 547-553. 2. Haynes, B.F., D.R. Burton, and J.R. Mascola, Multiple roles for HIV broadly neutralizing antibodies. Sci Transl Med, 2019. 11(516). 3. Robinson, H.L., HIV/AIDS Vaccines: 2018. Clin Pharmacol Ther, 2018. 104(6): p. 1062-1073. 4. Sok, D. and D.R. Burton, Recent progress in broadly neutralizing antibodies to HIV. Nat Immunol, 2018. 19(11): p. 1179-1188. |
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