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同一团队连发3篇HIV重要成果

2016-07-02  日寒月暖

美国斯克里普斯研究所(TSRI)的一个研究小组通过免疫系统识别并攻击病毒的结构“信号”阻止艾滋病毒感染的方式来设计艾滋病疫苗。这种策略取决于找到新的方法来稳定称为HIV - 1表面抗原的蛋白质,并设计HIV样的粒子,来促使身体对抗真正的病毒。

现在,以该研究小组为首的两项新研究加快了这些工作。第一项研究描述了一种策略,来稳定一个重要的HIV结构,并可能制备HIV类用于大规模的疫苗生产。第二项研究使用这一新的见解,设计了新的纳米颗粒作为候选疫苗。

这两项研究成果发表在6月28日的Nature子刊《Nature Communications》。本文通讯作者、TSRI生物学家Jiang Zhu说:“从工程和设计方面来说,这都是一项很大的成就。”

稳定艾滋病毒

在第一项研究中,Zhu和研究员Leo Kong (第一作者,现在在美国国立卫生研究院),基于先前Ward和Wilson实验室的结构性研究,来调查一个称为“亚稳度”的特征。亚稳度描述的是艾滋病毒包膜糖蛋白(Env)三聚物的紧张态,此时它就像一个负载弹簧,发生了戏剧性的变化,可使病毒进入细胞。

对于想明确这一病毒靶标、并探究“人类免疫系统面临着什么”的科学家们来说,亚稳度带来了一个问题。亚稳度也阻碍着天然免疫力和疫苗生产。对于这两种情况中的适应性免疫系统来说,它需要识别一个病毒蛋白的功能性、稳定版本——一副“面部照片”,这样它就可以产生抗体并攻击碰到的真实病毒。

不幸的是,由于病毒的亚稳定性(或容易变形),我们难以构建HIV蛋白的结构用于疫苗的设计。TSRI的Ward和Wilson小组之前确定了其他Env的低温电子显微镜和x射线结构;然而,当前的方法可稳定一个HIV病毒株中的Env,不一定能稳定另外一个HIV病毒株的Env,因此,我们很难设计一个Env蛋白库,帮助找到能够对抗多种HIV类型的“广泛中和性抗体”。

为了促进疫苗的设计工作,TSRI研究人员想要查找亚稳定性的根本原因,,Jiang和Kong假设,改变Env的一个关键区域,会改善其整体性能。他们猜测,Env上称为HR1的区域可能与亚稳态有关。

Kong说:“HR1上基本上类似于一个高度弯曲的树枝,准备好在春天回直。HR1区域中的这个小弯曲可能是亚稳态的‘零地带’。在大多数发表的Env结构中,当这一区域发生突变或以原生形式松散包装时,会出现无序结构。根据这些观察结果,重新布局HR1弯曲可以极大地稳定Env,似乎是合理的。”

实际上,当科学家们调整艾滋病毒的基因序列时,他们能够缩短HR1区域,从而防止其转换,并使其余的结构保持稳定。Zhu说:“我们弄清了‘为什么HIV是亚稳态的’一个根本原因。”

然后研究人员表明,他们稳定的Env三聚物,也几乎完全模仿真正HIV三聚物的结构,从而表明它们在疫苗中可能是有用的。既然重新布局HR1应该能阻止Env经历到感染细胞的必要更改,那么稳定策略还可能带来蛋白质或DNA为基础的疫苗。此外,修改后的三聚物也有可能以很高的量和纯度进行生产,这是工业规模的疫苗生产中的一个重要注意事项。

最后,因为许多病毒包含亚稳态的Env蛋白质——具有HR1样区域,TSRI开发的这种工程方法可能适用于设计对抗其它病毒性病原体的疫苗,如流感和埃博拉病毒。

新的候选疫苗

在第二篇论文中,研究人员探讨了可以模拟HIV的纳米粒子设计。

在疫苗设计中粒子并不陌生。它们为对抗人类乳头瘤病毒(HPV)、乙肝和戊型肝炎的成功疫苗提供了支柱。

这些纳米颗粒被称为病毒样颗粒(VLPs),是自然界发现的其他蛋白质的空心壳。科学家们发现,他们可以将病毒蛋白添加到壳的外面,从而制备一个假的病毒。然后,“骗子”能够刺激机体产生抗体,用于对真正病毒的长期防护。

但是随着Zhu及其同事们专注于制备HIV样的VLPs,Env三聚物再一次提出了一个挑战。三聚体是由三个亚基组成,它们集合形成了一个皇冠的形状。皇冠的顶部是三个亚基聚合的地方。科学家们发现,当一种疫苗只包含三聚物的一部分时,免疫系统不能产生广泛中和抗体。免疫系统需要看到完整的HIV蛋白质——也称为抗原,它们刺激免疫系统产生抗体。

为了构建一个人造病毒,在新的研究中,研究人员向纳米颗粒中添加了HIV三聚体,它们将自己的亚基锁定在一起成为三个集群。当这三个亚基聚集在一起时,研究人员猜测,它们可以把HIV抗原集合在一起形成一个三聚物。

本文共同第一作者Linling He说:“我们的想法是将一个三聚体的HIV- 1抗原与纳米颗粒亚基‘融合’在一起,所以当亚基“自组装”时,它们将三个附加的HIV - 1抗原聚合在一起。”

这是几何学和工程学的一个壮举。Zhu说:“将HIV Env正确地放在纳米颗粒上,同时保持其自然的三聚物形式,这真的很具有挑战性,而是我们做到了。现在,Env的多个副本显示在纳米颗粒表面,就像一个真正的病毒所做的那样。”

然后,该研究团队测试了不同的纳米粒子和三聚物版本,以找到最佳的组合。六个设计在实验室检测中表现良好,现在等待试验动物模型。

Wilson说:“我们仍在努力寻找新的候选疫苗,以在人体中引起保护性反应。未来的挑战是,了解如何使用这些新的候选疫苗,来诱导一种保护性的、广泛的中和抗体反应,并开发适当的方案引发这个响应。”

在今年4月份,TSRI的这个研究小组与中国疾病预防控制中心的科学家合作,在《Immunity》杂志描述了在一类有效对抗HIV的强大免疫分子中发现的一种前所未见的未成熟(“青少年”)抗体。

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