2022年5月18日，Precision BioSciences公司宣布，一项正在进行的针对乙肝病毒（HBV）的体内基因编辑疗法ARCUS的临床前研究已经发表在Molecular Therapy期刊上。乙肝病毒的真正挑战是，它在慢性感染肝细胞中作为一种称为共价闭合环状DNA（cccDNA）的染色体外基因组持续存在。除非我们能消除共价闭合环状DNA，否则病毒总有重新激活的可能。目前治疗慢性乙型肝炎的标准方法是降低或抑制体内感染细胞中发现的乙肝病毒数量，但这对共价闭合环状DNA的存在没有直接影响，很少能完全清除病毒，导致患者可能需要终身接受治疗。因此，治愈乙肝需要解决的关键性挑战之一就是共价闭合环状DNA引起的乙肝病毒水平反弹。
此次的ARCUS基因组编辑技术平台基于名为I-CreI的天然归巢内切酶，旨在敲入、敲除或修复活细胞和生物体的DNA，从而可能实现持久的乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的丢失和功能性治愈。这种内切酶属于大范围核酸酶（meganuclease），能在细胞DNA中进行高度特异性的切割。它通过识别包含22个碱基的靶点序列来完成切割，由于靶点序列较长，因而产生脱靶编辑的机会很少，而且在完成编辑之后，它会自动失活，从而进一步降低脱靶编辑的风险。此外，由于个头比较小，只有364个氨基酸，更容易使用病毒或非病毒递送手段递送到组织或细胞中。
在这项临床前研究中，基因编辑疗法ARCUS在乙肝病毒感染的原代人类肝细胞（PHH）中成功靶向和降解了85%的乙肝病毒共价闭合环状DNA，并且降低了77%的乙肝病毒表面抗原表达。重要的是，优化的ARCUS核酸酶特异性完全阻止了原代人类肝细胞模型中可检测到的染色体易位。此外，为了在体内评估ARCUS，开发了新的小鼠和非人灵长类动物模型，该模型利用含有乙肝病毒基因组部分的腺相关病毒（AAV）作为共价闭合环状DNA的替代物。在脂质纳米颗粒（LNP）递送ARCUS mRNA后，新型小鼠和非人类灵长类动物模型中观察到高度有效的基因编辑和共价闭合环状DNA替代物的显著下降。同时小鼠的乙肝病毒表面抗原水平持续下降96%。
该公司首席科学官Derek Jantz博士表示，这些结果显示了ARUCS基因编辑系统的高效性和灵活性。并支持继续开发这一体内基因编辑疗法，通过靶向慢性乙肝患者体内的cccDNA，防止乙肝病毒水平反弹，达到功能性治愈目标。
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