【学术前沿】新晋CP：“GLP-1——颈动脉体通路”或可手牵手从基础迈向临床

尚振奇 2022-05-20 发布于吉林

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关键信息

● 颈动脉体是人体重要的化学感受器，参与呼吸系统和心血管系统活动、能量稳态和血糖敏感性调节；

● 颈动脉体存在GLP-1受体的表达，对血压和血糖同时起着重要的调节作用，表达下降可能是导致高血压、高血糖合并发作的重要原因之一；

● 在高血压合并糖尿病患者中，“GLP-1——颈动脉体通路”可能成为控制心血管代谢及存在交感活性增高的糖尿病/高血压患者治疗的新靶点

高血压+糖尿病：1+1>2

中国高血压调查最新数据显示，2012-2015年我国18岁及以上居民高血压患病粗率为27.9%¹。最新流调显示，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为11.2%²。两者共患病也十分常见，作为心血管疾病的重要危险因素，二者常为合并症且在心血管事件发生率上具有协同作用。高血压和糖尿病的共存还使疾病的综合管理更为复杂，尽管已有相应的临床治疗方案，达到治疗目标的高血压/糖尿病人群仍然不到40%，而在得到控制的高血压/糖尿病患者中，约40%的患者仍处于心血管高风险中³。早有研究人员发现，高血压与糖尿病之间存在着密切联系，但是，一直没有找到明确的原因。来自英国布里斯托尔大学和新西兰奥克兰大学的国际团队，在《循环研究》杂志上发表的一篇研究取得了突破，本文就为大家介绍一下这项成果的要点。

新晋CP：颈动脉体和GLP-1

我们先来认识这一对新晋CP：颈动脉体是人体重要的化学感受器，形状为扁圆形小体，直径3～5毫米，位于颈内、颈外动脉分叉处的后方，通过结缔组织连于动脉壁上。它发放的神经冲动沿窦神经传导至延髓的呼吸中枢和心血管中枢，反射性地调节呼吸系统（主要）和心血管系统的活动。它可以感受血液中低氧等刺激，激活交感神经通路升高血压、并对抗迷走神经对心脏的抑制作用使心率增快。此外，颈动脉体还参与能量稳态和血糖敏感性调节，这提示其中可能存在糖代谢与交感神经兴奋性的双重受体⁴。另一位主角则是我们相对熟悉的GLP-1，从生理过程来看，人类进食后，肠壁会释放GLP-1，刺激胰腺分泌胰岛素，从而调节血糖水平。

高血压/糖尿病作用的交汇点：“GLP-1——颈动脉体通路”

寻找高血压/糖尿病作用的交汇点或许可以解释高血压和糖尿病在心血管事件发生率上具有协同作用的原因，从而找到新的治疗靶点降低残余心血管风险。交感神经过度激活是原发性高血压及2型糖尿病的共同特征，也是高血压存在和发展的病理基础，但目前针对性药物却寥寥无几。该研究中，研究人员运用RNA高通量测序技术，分析大鼠颈动脉体中的信息。结果发现，颈动脉体中存在着GLP-1受体的表达，其激活后可抑制外周化学反射诱发的交感神经兴奋和血压升高，并证实人颈动脉体也存在着同样的表达。最终确认，颈动脉体是GLP-1同时控制血压与血糖的关键位点，鉴于GLP-1受体激动剂作为目前糖尿病治疗的新型药物，“GLP-1——颈动脉体通路”无疑将为高血压/糖尿病联合治疗提供新的路径。

运用RNA高通量测序技术，对自发性高血压大鼠和对照大鼠颈动脉体中基因表达差异进行分析，发现与对照组相比，自发性高血压大鼠颈动脉体中GLP-1受体表达量显著下降。在采用免疫组化确认GLP-1受体在大鼠和人颈动脉体中表达后，研究人员采用单侧颈内动脉插管技术将选择性GLP-1受体激动剂/拮抗剂局部输送到颈动脉体，证明了作用于GLP-1受体的配体通过颈动脉体调节胸交感神经活性。

进一步研究表明，在对高糖的稳态反应中，GLP-1受体的激活减弱了颈动脉体反射敏感性，并减少了来自外周化学感受器的张力传入冲动刺激。GLP-1受体激动剂全身给药后同样存在这种抑制作用。

综上，研究人员提出了一种新的机制，即在正常生理状况下，GLP-1在餐后阻止化学反射介导的交感神经激活，以应对葡萄糖和/或胰岛素水平的升高。GLP-1分泌受损或GLP-1受体表达下降则导致异常增高的交感神经兴奋。外源性GLP-1受体激动剂可通过抑制来自颈动脉体的外周化学反射而降低交感神经兴奋性。

文献导览图，可向左滑动

“GLP-1——颈动脉体通路”或成为糖尿病-高血压治疗的新靶点

已有多项循证学证据表明，GLP-1受体激动剂具有包括降低动脉血压在内的多种心血管获益。LEADER研究显示，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组收缩压降低了1.2mmHg，且首次出现心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的风险低于安慰剂组⁵。SUSTAIN 6研究显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽0.5mg剂量组的平均收缩压下降1.3mmHg,1.0mg剂量组的平均收缩压下降2.6mmHg，且发生由心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中组成的主要复合终点的风险显著降低26%⁶。2022年ADA指南明确建议对合并确诊ASCVD或存在ASCVD危险因素或CKD的糖尿病患者，将GLP-1受体激动剂或SGLT-2抑制剂作为起始降糖药物⁷。

尽管多项临床试验和荟萃分析表明 GLP-1受体激动剂具有心血管保护和降低血压的作用，其背后的机制一直未能阐明。既往的研究主要集中在改善胰岛素信号转导途径上，且主要局限于胰岛素作用的下游受体。正因如此，该研究对理解GLP-1受体激动剂的降压机制具有重要的参考价值，“GLP-1——颈动脉体通路”可能成为控制心血管代谢及存在交感活性增高的糖尿病/高血压患者治疗的新靶点，进而实现从基础迈向临床。

总结

颈动脉体中表达的GLP-1受体可能是同时影响血糖水平和血压水平的重要媒介之一。激活颈动脉体中的GLP-1受体能够下调过高的交感神经活性，因此外源性GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者的心血管保护作用，不仅仅来自于对血糖的调控和抗动脉粥样硬化的效应，下调交感神经活性亦贡献于其中。尽管尚在研究和发展的进程中，但无疑具有显著的潜在临床应用前景。鉴于高血压和糖尿病常常合并存在，临床上需要能够有安全、便捷和有效的措施，同时靶向激活GLP-1受体并显著下调交感神经活性，以达到有效降压和降糖的疗效，并能长期维持，以改善心血管预后。让我们共同期待，研究人员可以继续探索“GLP-1——颈动脉体通路”，这对“新晋CP”可以带来更多科研成果！