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前列腺癌双免疫治疗新策略取得积极疗效——CheckMate 650 临床研究进展及相关生物标志物研究 【专家评语】转移性去势抵抗前列腺癌 (mCRPC) ，尤其是多线治疗后的mCRPC患者，其治疗手段有限，预后差。尽管免疫检查点 (包括PD-1、CTLA-4) 抑制剂的治疗在临床上已经取得了巨大的成功，但这些肿瘤多为免疫“热”肿瘤，如霍奇金淋巴瘤、恶性黑色素瘤等；相对而言，转移性去势抵抗前列腺癌 (mCRPC) 为免疫“冷”肿瘤，其免疫治疗的疗效较为有限。在2020年NCCN指南中，对于治疗后进展的mCRPC，将帕博利珠单抗作为2B类证据推荐用于伴有MSI-H和/或dMMR的患者。本研究联合了PD-1抑制剂 (纳武单抗) 和CTLA-4抑制剂 (伊匹木单抗) ，探索了“双免疫”疗法在mCRPC治疗中的价值。研究结果表明，在未经化疗的mCRPC患者组，“双免疫”疗法的有效率显著高于化疗后患者组 (ORR分别为25%和10%) ；并且发现，高TMB、HRD或DDR突变、PD-L1高表达的患者疗效更好。该研究初步展示了“双免疫”疗法在mCRPC患者治疗中的积极意义，但在临床实践中，我们也需要注意“双免疫”疗法的毒副反应，因为在该研究中，3-4级治疗相关的不良反应达42-53%，其中4例治疗相关死亡。 文章标题：Nivolumab Plus Ipilimumab for Metastatic Castration-Resistant ProstateCancer-Preliminary Analysis of Patients in the CheckMate 650 Trial 期刊：Cancer Cell 影响因子：26.602 发布时间：2020年10月 Take-home message 转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 是一类免疫“冷”肿瘤，单个免疫检查点阻断疗效不佳。Sharma 等联合使用抗CTLA-4 的 Nivolumab (1 mg/kg) 和抗PD-1 的 Ipilimuma (3 mg/kg) 治疗mCRPC，研究分为未经化疗与经过化疗后mCRPC 两个队列，每3 周给药一次。初步展示了mCRPC 治疗的积极效果： （1）未经化疗与经过化疗后mCRPC 两个队列ORR 分别为25%和10%； （2）中位rPFS 分别为5.5 和3.8个月； （3）中位OS 分别为19.0 和15.2 个月； （4）PSA 缓解，缓解率分别为17.6% (6/34) 和10% (4/40) ，PSA<0.2 ng/mL。 （5）高TMB、HRD 或DDR 突变、高表达PD-L1 患者中体现出更高疗效，可 能为治疗敏感性的生物标志物。
精读板块： 靶向CTLA-4 和PD-1/PD-L1 的免疫检查点疗法已成为多种免疫“热”的肿瘤的标准治疗方案。然而，在体细胞突变负荷相对较低和肿瘤浸润T细胞较少的转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 等免疫“冷”的肿瘤中，其疗效相对有限。 Sharma等报告了迄今为止在mCRPC中联合使用抗CTLA-4的Nivolumab (1 mg/kg) 和抗PD-1的Ipilimumab (3mg / kg) 的最大规模临床试 (CheckMate650，NCT02985957) 。研究分为未经化疗 (队列1) 与经过化疗后 (队列2) mCRPC，每3周治疗一次，队列1和队列2的中位随访时间分别为11.9个月和13.5个月。 1.有效性及生物标志物分析 (1) 客观缓解率（ORR） 队列1 中32 名可测量疾病患者中有8 名 (25.0%) ，队列2 中30 名患者中有3名 (10.0%) 实现了研究者评估的客观反应；队列1 中有2 名患者 (6.3%) 和队列2 中有2 名患者 (6.7%) 有完全应答。 队列1 和队列2 的中位有效时间分别为1.9 个月和2.1 个月；两组均未达到中位有效时间。 总疾病控制率分别为46.9%和13.3%。 （2）前列腺特异性抗原(PSA)评估 队列1中34名PSA 可评估的患者中有6名 (17.6%) PSA 缓解，其中5 名 (14.7%) 队列2中40名患者中有4名 (10.0%) 确认PSA缓解，2名 (5.0%) 患者PSA<0.2ng/mL 两组确认PSA 应答的中位时间分别为1.4 个月和1.2 个月，均未达到中位应答持续时间。 （3）无进展生存期(rPFS)和总生存期(OS)评估 所有接受治疗的患者的rPFS在队列1和队列2分别为5.5 (3.5-7.1) 和3.8个月 (2.1-5.1) (图1A) 。 所有治疗患者的中位OS(95%CI)分别为19.0 (11.5- NE) 和15.2个月 (8.4-NE) ，1 年OS 率分别为67%和58% (图1B) 。
图1. 总患者Kaplan-Meier生存曲线 （A）无进展生存期(Rpfs)；（B）总生存期(OS) （4）生物标志物分析 （Ⅰ）高TMB mCRPC 患者疗效更显著 在这两个队列中，44 名患者进行了全外显子组测序，其中肿瘤突变负荷 (TMB) 的中位数为74.5 突变/患者。在TMB 高于与低于中位数的患者中，客观应答率 (ORR 95%CI) 分别为50.0% (26.0~74.0) 和5.3% (0.1~26.0) ；PSA 有效率 (95%CI) 分别为30.0% (11.9~54.3) 和5.9% (0.1~28.7) ；中位rPFS (95%CI) 分别为7.4 (6.5-NE) 和2.4 (1.8-3.9) 个月；中位OS (95%CI) 为19.0个月 (NE-NE) ，10.1个月 (5.7-NE) (图2) 。
图2 TMB 关联的疗效评价 （A）ORR；（B）PSA；（C）rPFS; （D）OS （Ⅱ）HRD 突变 mCRPC 患者疗效更显著 同源重组缺陷 (HRD) 阳性肿瘤与HRD 阴性肿瘤的ORR (95%CI) 分别为50.0% (11.8~88.2) 和22.6% (9.6~41.1) ，PSA 有效率 (95%CI) 分别为14.3% (0.4~57.9) 和20.0% (7.7~38.6) ，中位rPFS (95%CI) 分别为7.3 (1.8-NE) 和4.4 (2.1-7.1) 个月。中位OS (95%CI) 未达到 (8.4-NE) ，19.0 个月 (10.1-NE) (图3) 。
图3 HRD 关联的疗效评价 （A）ORR；（B）PSA；（C）rPFS; （D）OS （Ⅲ）DDR突变 mCRPC 患者疗效更显著 在DNA损伤修复 (DDR) 阳性与DDR阴性肿瘤患者中，ORR (95%CI) 分别为36.4%和23.1% (10.9-69.2) ，PSA 应答率 (95%CI) 分别为18.2% (2.3-51.8) 和19.2% (6.6-39.4) ，中位rPFS (95%CI) 分别为6.7 (1.9-NE) 和4.1 (2.0-7.1) 个月，中位OS (95%CI) 未达到 (7.6-NE) 和19.0 (10.1-NE) 个月 (图4) 。
图4 DDR关联的疗效评价 （A）ORR；（B）PSA；（C）rPFS; （D）OS （Ⅳ）高PD-L1 表达 mCRPC 患者疗效更显著 总共有63 名患者可以评估肿瘤PD-L1 的表达状态。在PD-L1>1%与PD-L1<1%的患者中，ORR (95%CI) 分别为36.4% (10.9~69.2) 和12.1% (3.4~28.2) ，PSA应答率 (95%CI) 分别为25.0% (5.5~57.2) 和7.7% (1.6~20.9) ，中位rPFS (95%CI) 分别为5.6 (1.9-NE) 和3.9 (2.7-5.5) 个月, OS (95% CI) 分别为未获取 (7.7–NE) 和15.2 (8.4–19.0) 个月 (图5) 。
图5 PD-L1 关联的疗效评价 （A）ORR；（B）PSA；（C）rPFS; （D）OS 2. Nivolumab 联合Ipilimumab 单抗治疗安全性评价 队列1和队列2分别有42例 (93.3%；3-4级：19例，42.2%) 和43例 (95.6%；3-4级：24例，53.3%) 出现任何级别的TRAEs。在队列1 中最常见的3-4 级TRAEs是腹泻、肺炎和脂肪酶升高，(n=3，各占6.7%) ，在队列2 中是腹泻和结肠炎 (n=5，各占11.1%) 。队列1 中15 例 (33.3%；3-4级：14 例，31.1%)和队列2中16例 (35.6%；3-4级：12例，26.7%) 发生了导致停药的TRAEs。 在队列1中，28例 (62.2%) 出现免疫相关的不良反应患者需要免疫抑制/免疫调节药物，18例 (40.0%) 需要大剂量皮质类固醇类药物 (每天大于40 毫克泼尼松) ；在队列2中，27例 (60.0%) 需要免疫抑制/免疫调节药物，19例 (42.2%) 需要大剂量皮质类固醇类药物。在治疗期间，有4例与治疗相关的死亡。在队列1中，一名患者在第四次联合用药后第9 天发生5 级猝死 (没有进行尸检) ，1名患者在第一次联合用药后22天出现4级致命性的心肌炎。在队列2中，一名患者在第二次联合用药24天后出现4级感染性休克，1名患者在第四次联合用药后22 天出现4级间质性肺病，死亡结果。 3.展望 初步结果提示了积极的效果，在进行潜在生物标志物分析中发现，Nivolumab 联合Ipilimumab 用药对TMB相对较高、HRD或DDR突变、PD-L1表达较高的患者中可能更有效。然而，42.2%的非化疗患者和53.3%的化疗患者发生了3级和4级治疗相关不良事件。因此，CheckMate 650未来在扩大的患者队列中还要在开发具有较少毒副作用的有效组合策略上开展系列工作。 专家介绍
樊继全 华中科技大学同济医学院附属协和医院 副主任医师 武汉协和医院泌尿生殖肿瘤放化疗组医疗组长 加拿大渥太华医院访问学者 湖北省精准放疗专家委员会委员 湖北省泌尿男生殖肿瘤专家委员会委员
9月24日，莲和医疗与雅康博生物顺利完成战略合并，并以全新形象精彩亮相2020年CSCO学术年会。作为分别致力于NGS平台和PCR平台的肿瘤精准医疗技术研发、诊断产品和检验服务企业，两家公司合并将实现优势互补，共同打造精准医疗领域兼具产品化与服务化的伴随诊断行业领军企业。 莲和医疗是国内肿瘤NGS基因检测头部企业，旗下NGS基因检测产品全面覆盖泌尿系统肿瘤、妇科、乳腺肿瘤、消化道肿瘤、肺癌及泛实体瘤的临床和科研需求。莲和医疗拥有深厚的技术和数据积淀，以泌尿生殖系统肿瘤和妇瘤检测为特色，以呼吸道肿瘤和消化道肿瘤检测为重点，开发了领先的建库技术、生信分析技术和独家HRD检测技术。目前，莲和医疗服务网络已覆盖全国22个省市，与近300家三级甲等医院及肿瘤专科医院机构建立了精准医疗科研合作关系。 雅康博生物是国内肿瘤伴随诊断PCR领域TOP2企业，技术底蕴深厚，拥有包括IHC、PCR、FISH、Sanger测序、NGS在内的全面技术平台，肿瘤伴随诊断产品也是同行业企业NGS产品的常用临床试验对照试剂盒。目前，雅康博生物销售网络已覆盖全国28个省市、逾千家大型专业医疗机构。 此次战略合并后，新公司将拥有肿瘤伴随诊断全面技术平台，以及一支更加完整的从技术创新到产品研发、从注册生产到市场销售的专业优势团队，能够进一步整合伴随诊断专业技术平台与渠道资源，打造国内兼具产品化（试剂盒）与服务化（外检及科研服务）的肿瘤伴随诊断平台，试剂盒产品和服务涵盖多个癌种，市场销售网络覆盖全国逾千家大型医院和机构客户，成为业务规模领先的企业，造福千百万肿瘤患者。
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