肥厚型心肌病（HCM）是最常见的遗传性心血管疾病，其特征为患者心室心肌的病理性肥厚。肥厚型心肌病是青年人心脏性猝死的首要原因，也是心力衰竭的主要原因。
先前的研究表明，肥厚型心肌病具有高度异质性并受到多种信号调控，然而，代谢改变及其在肥厚型心肌病中的潜在作用尚不明确。近日，清华大学胡泽平课题组与阜外医院宋雷课题组联合，通过代谢组学与脂质组学解析了肥厚型心肌病患者心肌组织和血浆的整体代谢变化，为肥厚型心肌病的异质性和发病机制提供了新的见解，并为实现该疾病的精准治疗打下理论基础。（来源：Nature Cardiovascular Research）
从山东大学齐鲁医学院本科毕业后，胡泽平先后在中国食品药品检定研究院和新加坡国立大学获得硕士和博士学位。随后，他进入美国西北太平洋国家实验室进行博士后研究工作，研究方向为生物质谱和代谢组学。2012 年，胡泽平受聘于美国德克萨斯大学西南医学中心担任研究助理教授、儿童研究所代谢组学平台技术主任。▲图｜清华大学药学院研究员、博士生导师胡泽平（来源：受访者）
2016 年 12 月，他回国并进入清华大学药学院担任 PI、博士生导师、特别研究员。“我的科研背景相对来说比较交叉，从医学，到药学，再到跟组学相关的研究。在代谢组学领域我有 16 年的研究经验，主要是通过研发新型代谢组学技术来解决疾病的代谢重塑功能与调控机制，以及药物新靶点和生物标志物发现、精准医学等研究等；技术研发方面，我们主要聚焦主要基于质谱的单细胞代谢组学和代谢流分析技术，以及人工智能辅助的多组学大数据整合分析策略的研发等。” 清华大学药学院研究员、博士生导师胡泽平向生辉介绍道。该论文的共同通讯作者、中国医学科学院阜外医院宋雷教授，于中国协和医科大学获得博士学位，后在美国哈佛大学进行博士后研究工作，现任中国医学科学院阜外医院内科管委会副主任，心肌病病区主任，心血管疾病国家重点实验室 PI、国家心血管疾病临床医学研究中心 PI。宋雷长期专注于肥厚型心肌病为代表的各种心肌病的基础和临床研究，并致力于推动心血管疾病精准医学临床实践和转化应用。在这项研究中，胡泽平和宋雷团队收集了 349 例肥厚型心肌病患者与 16 例正常人对照的心肌组织样本，以及 143 例肥厚型心肌病患者与 60 例正常人血浆样本，对所有样本进行了代谢组学及脂质组学分析。代谢组及脂质组数据表明，相较于正常人，肥厚型心肌病患者的心肌组织发生了明显的代谢重编程，与此同时，相关性分析显示，大量代谢物与肥厚型心肌病患者心功能以及预后显著相关。除此之外，他们通过整合代谢组与蛋白组数据还发现，磷酸戊糖途径在代谢物以及蛋白层面均发生显著改变，其中磷酸戊糖途径限速酶 6- 磷酸葡萄糖脱氢酶在肥厚型心肌病患者中显著升高，基于这些结果，他们认为干预磷酸戊糖以及氧化还原途径可作为肥厚型心肌病的潜在治疗靶点。这项研究主要是基于大队列临床样本进行的相关组学分析。胡泽平表示， “我们基于这批高质量临床样本获得的多组学大数据，对于肥厚型心肌病的早期诊断、预后预测、分子分型，以及发现潜在靶点等方面都具有重要的意义和价值。”关于肥厚型心肌病，宋雷介绍了它的几个特征：其一，肥厚型心肌病是导致年轻人猝死的首要原因；其二，以肥厚型心肌病为代表的各种心肌病容易导致心力衰竭；其三，肥厚型心肌病具有遗传性。“这种病症呈现家族聚集，而且代代相传，在整个心血管疾病中，肥厚型心肌病的遗传率和患病率都排在第一位。” 他指出。“近些年，精准医学（Precision Medicine）已成为医学新理念，精准医学的关键词有'分子水平’、'生物标志物’、'个体化治疗’等，而肥厚型心肌病是我们目前精准医学研究的重点。与此同时，各种组学的相关研究也都与精准医学密切相关，而代谢组学跟疾病的关系更接近，很可能会直接发现疾病相关的重要标志物以及治疗靶点等。” 宋雷表示。提到这项研究的面临的各种挑战，在胡泽平看来，主要概括为三个方面：第一，合作模式。“这项研究是我们和宋雷团队一起合作完成的，从宏观角度来说，能够建立这样一个高质量的合作本身就是非常大的挑战。临床团队提出问题，基础研究团队完成检测和发现，再从研究回到临床解决问题，这一点非常难能可贵。” 胡泽平说。第二，学科交叉。“这项研究涉及心肌病临床问题，涉及各种组学（包括代谢组学、脂质组学、蛋白质组学等）的整合分析问题，涉及代谢重塑的生物学问题，对大队列临床样本分析又涉及到统计学问题，而且我们还采用人工智能进行数据分析，这就又涉及到人工智能技术及在多组学大数据中的应用问题。所以，这是一项涉及多学科的交叉研究，这也是相当大的挑战。” 胡泽平解释道。第三，组学技术与数据挖掘。据介绍，对大队列临床样本进行分析非常关键的一点是要能够高精准地捕捉到与疾病相关的关键代谢组学信息。胡泽平团队前期已经开展了很多疾病临床大队列的相关工作，建立并完善了高精准、高度标准化的代谢组学和脂质组学技术。“在获得海量数据后，如何从中挖掘出真正有效的生物标志物以及潜在的治疗靶点也是这项工作的一大挑战。这方面需要能够对组学数据特征、生物信息学和相关代谢生物学都有深刻理解，需要具有复合的交叉研究背景，而这恰恰是我们团队的独特优势。” 胡泽平解释道。他指出，“针对这一挑战，如何从近千种代谢物中筛选出 HCM 有效诊断和预后预测的生物标志物，我们前期比较了多种机器学习算法，最后综合权衡决定使用随机森林算法建立诊断模型，而使用随机生存森林算法建立预后预测模型。潜在治疗靶点挖掘方面，我们通过多组学数据整合，从蛋白以及代谢等多层面锚定了显著改变的代谢通路，并结合代谢通路中代谢物与患者的临床信息相关性分析，最终发现磷酸戊糖途径在 HCM 中可能起着非常至关重要的作用。”“总体来说，我们使用高精准的组学技术对大队列临床样本开展了全面的代谢组学和脂质组学分析，然后利用 AI 等算法对获得的组学大数据进行了挖掘和处理，得到了有价值的数据结果。” 他表示。据胡泽平介绍，这项研究主要解决了两个问题：首先，揭示了一些可以用于肥厚型心肌病在早期诊断、预后预测和分子分型等方面的生物标志物；其次，发现了一些潜在的可以用于肥厚型心肌病的治疗靶点。若将其广泛用于临床还需克服哪些挑战，他总结了三点：第一点，生物标志物。“针对患者早期诊断和预后预测这两方面的生物标志物，能够开发一些试剂盒应用于临床，对此我们已经申请了相关专利。” 胡泽平表示，“接下来，我们计划收集更大规模队列的样本，对试剂盒的精准性进行进一步验证。”第二点，分子分型。“我们下一步希望能够通过更大规模队列，来确认不同代谢的分子分型在临床上更适合用什么药物来进行治疗。对此，我们要厘清肥厚型心肌病不同表型分别依赖于哪些关键代谢通路，进一步获取这方面的理论基础。” 他表示。第三点，治疗靶点。“对于已经获得的这些靶点，我们接下来还需要在动物或细胞模型上来对靶点的功能以及上下游调控机制进行进一步挖掘和验证，希望能够发现一些潜在的治疗药物，以此开展后续的临床前甚至是临床试验。” 胡泽平解释说。“对于肥厚型心肌病，现阶段临床上还没有特异性的治疗药物，所以在这个领域，任何治疗的进步都是一个很大的突破。这项研究相当于打开了一扇'窗户’，让我们能够看到更多的机遇和可能，当然还有更多的挑战。” 宋雷指出。关于产业转化的问题，在宋雷看来，“转化是我们的目标，但目前，我们更看重的是如何用研究成果解决临床问题以及解决哪些问题，这些是现阶段最为关键的。” 他指出。对此，胡泽平表示，“我们接下来会有一些相关的工作继续要深入开展，我们也会进一步深化和拓展跟宋雷团队的合作，夯实目前的这项研究，取得更多新的研究成果，推进临床的相关转化，真正造福于患者。”已广泛用于新药研发，代谢组学技术进入喷薄和迅速发展期药物新靶点的鉴定（包括发现、证实）是原创药物研发的关键，也是严重制约当前新药研发的瓶颈之一。经过近 20 年的技术积累，目前代谢组学已经进入到快速发展阶段，相关研究正在越来越多的领域开展并 “开花结果”，包括基础研究、转化研究，以及临床应用等方面。特别值得一提的是，现阶段代谢组学已经逐步广泛地应用到新药研发领域。据介绍，过去十余年对于疾病（包括对基础生物学）的研究发现，除了肥胖、糖尿病、心血管疾病等代谢性疾病之外，包括像肿瘤、神经退行性疾病、免疫性疾病等也都与代谢密不可分。换句话说，代谢异常在这些疾病的发生发展过程中起了重要作用。从这个意义来看，对这些疾病进行代谢研究就有望发现新的治疗靶点。“国际同行利用代谢组学和基因组学针对异柠檬酸脱氢酶突变导致肿瘤的基础研究，及后续相应药物的研发和获批，就是一个典型的成功案例。” 胡泽平指出。因此，利用代谢组学和多组学技术，针对疾病代谢异常的功能与分子机制进行深入研究，不仅可以解决基础代谢生物学问题，还可以更精准、更高效地发现具有治疗靶点潜力的关键通路或分子，为转化医学和药物研发提供重要的潜在药物靶点。在胡泽平看来，代谢组学目前在基础生物学和疾病机制研究领域已经处于井喷期，在药物研发领域也已经进入了喷薄和迅速发展期。“我在代谢组学领域有近 16 年的研究经验，我本人也非常希望代谢组学能够在各个不同的疾病的治疗、以及药物的研发当中都起到更重要的作用。” 他说道。
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