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心内科大查房，患者女，72岁，BMI为21.6kg/m2，患有多种慢性病，包括稳定性冠心病、房颤、高血压、糖尿病。该患者采用利伐沙班单药抗栓治疗，查看她的用药医嘱时，发现利伐沙班给药剂量为10mg qd，而说明书中[1]利伐沙班用于非瓣膜性房颤并没有10mg qd的给药方案。那么，低剂量10mg qd的利伐沙班适合房颤患者吗？能获益吗？和大家一起学习一下。  注：图片来源网络 评估 患者抗凝治疗的必要性[2] 非瓣膜性房颤患者，根据CHA₂DS₂-VASc评分（表1）决定是否用药。CHA₂DS₂-VASc评分≥2分的男性患者和≥3分的女性患者，如无禁忌，推荐抗凝治疗；评分为1分的男性和2分的女性，根据获益与风险衡量，可考虑口服抗凝药；评分为0分的男性和1分的女性，无需接受抗凝治疗。 根据HAS-BLED评分（表2）进行出血风险评估，0-2分属于低风险，≥3分提示患者出血风险增高，应加强临床检测与随访。不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗的禁忌证，应谨慎评估获益风险并制定适应的抗凝措施。 表1 CHA₂DS₂-VASc评分表  表2 HAS-BLED评分表  该房颤患者CHA₂DS₂-VASc评分为4分，HAS-BLED评分为1分，应该给予抗凝治疗。那么利伐沙班10mg qd的剂量是否适宜呢？ 先看 说明书怎么说 用于非瓣膜性房颤成年患者，降低卒中和体循环栓塞的风险 推荐剂量是20mg每日一次，该剂量同时也是最大推荐剂量，对于低体重和高龄（＞75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg 每日一次。 显然，利伐沙班说明书[1]并未提及非瓣膜性房颤患者10mg qd的用法。10mg qd适用于预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成，以及完成至少6个月标准抗凝治疗后持续存在深静脉血栓和/或肺栓塞风险的患者。 再看 指南、共识中是否推荐10mg qd的用量 《心房颤动:目前的认识和治疗建议（2021）》[2]： 利伐沙班标准剂量20mg qd；低剂量15mg qd（减量标准：CrCl 15-49mL/min）。 《非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识》[3]: 建议多数患者使用利伐沙班20mg qd。 下列患者可选择利伐沙班15mg qd：高龄、HAS-BLED评分≥3分、CrCl 30-49mL/min的患者；对CrCl 5-29mL/min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予15mg qd。 《冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识》[4]： 对于稳定性冠心病合并房颤患者，推荐应用口服抗凝药单药治疗。当患者CrCl≥50mL/min时，利伐沙班20mg qd；CrCl 30-49mL/min时15mg qd；CrCl 15-29mL/min时可慎用15mg qd。对于具有高缺血风险、无高出血风险的患者，可考虑在长期抗凝药（如利伐沙班）基础上加用阿司匹林75-100mg/d（或氯吡格雷75mg/d）。 急性冠脉综合征（ACS）和/或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）合并心房颤动患者推荐采用利伐沙班15mg qd联合抗血小板药物的双联抗栓方案预防卒中；若患者CrCl 30-50mL/min，则利伐沙班10mg qd。 《2021欧洲心律学会实践指南：非维生素K拮抗剂口服抗凝药物在房颤患者中的应用》[5]： 房颤卒中预防，建议利伐沙班20mg qd或15mg qd（CrCl≤15-49mL/min）。 针对ACS/PCI后的房颤患者，推荐利伐沙班15mg qd，若CrCl 30-49mL/min，剂量减为10mg qd。 基于以上的指南、共识，对于非瓣膜性房颤患者，利伐沙班的剂量通常为20mg qd，特殊情况下15mg qd；当患者房颤合并ACS/PCI且CrCl 30-49mL/min时，推荐利伐沙班10mg qd联合抗血小板药物的双联抗栓方案预防卒中。 本例患者房颤合并稳定性冠心病，利伐沙班单药治疗，正常体重，根据当日测得的肌酐值得出Crcl为58.24mL/min。因此，该患者利伐沙班的推荐剂量为20mg qd，目前使用10mg qd抗凝剂量偏低。 超说明书 使用低剂量新型口服抗凝药能否获益？ 非维生素K拮抗剂口服抗凝药（NOACs）的标准剂量已经在与华法林对比的Ⅲ期随机对照研究中被验证（表3），多项国内及国际指南均推荐。 表3 非维生素K拮抗剂口服抗凝药用于 非瓣膜性房颤的标准剂量[2]  注：阿哌沙班未在中国获批非瓣膜性房颤的适应症 在临床实践中，医生可能因为过度担心出血风险而减少剂量，那么，降低剂量使用NOACs能获益吗？药师查阅了相关文献： ①一篇发表在JACC上的文章[6]比较了低剂量利伐沙班和标准剂量利伐沙班在亚洲房颤人群中的有效性和安全性，研究结果显示，在亚洲房颤患者人群中，与标准剂量利伐沙班相比，低剂量利伐沙班发生心梗风险更高，而栓塞和出血风险相似。 ②在ORBIT-AF Ⅱ注册研究[7]中，与标准剂量相比，使用低剂量的NOACs患者心血管再住院率增加，出血风险相似。 ③一项发表于Heart Rhythm[8]的网络荟萃分析显示，在亚洲患者中，与低剂量NOACs相比，接受标准剂量的患者卒中/体循环栓塞风险显著降低。安全性方面，两组之间的大出血没有显著差异。 ④一项回顾性图表审查研究[9]共纳入8125例18岁以上诊断为房颤或房扑且接受NOACs治疗的患者，1724例（21.2%）患者被处方了不合理的剂量，其中97.9%为低剂量。结果显示，标准剂量组的5年死亡率为13.0%，而不合理剂量组为18.7%。 可见，超说明书低剂量使用NOACs缺乏较高级别的循证医学证据，降低剂量给药可能导致预防卒中的有效性降低且无安全性获益，不推荐常规使用。 总 结 ● ● 房颤患者在临床中使用抗凝药物时，所有药物的最佳剂量都基于获益与风险的平衡，建议严格按照说明书和指南的推荐剂量给药，盲目降低剂量给药，可能导致预防卒中的有效性降低且无安全性获益。 参考文献： [1] 利伐沙班片说明书. Bayer AG. 2018-12-5修订. [2] 中华医学会心电生理和起搏分会,中国医师协会心律学专业委员会,中国房颤中心联盟心房颤动防治专家工作委员会.心房颤动:目前的认识和治疗建议(2021)[J].中华心律失常学杂志, 2022, 26(1): 74. [3] 中华医学会心血管病学分会,中华医学会心电生理和起搏分会,中国医师协会心律学专业委员会.非瓣膜病心房颤动患者新型口服抗凝药的应用中国专家共识[J].中华心律失常学杂志, 2014, 18(5): 321-9. [4] 中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志编辑委员会.冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识[J.中华心血管病杂志, 2020, 48(7): 552-64. [5] Steffel J, Collins R, Antz M, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation[J]. Europace, 2021, 23(10): 1612-76. [6] Lin Y, Chien S, Hsieh Y, et al. Effectiveness and Safety of Standard- and Low-Dose Rivaroxaban in Asians With Atrial Fibrillation[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2018, 72(5): 477-85. [7] Steinberg BA, Shrader P, Thomas L, et al. Off-Label Dosing of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants and Adverse Outcomes: The ORBIT-AF II Registry[J]. J Am Coll Cardiol, 201, 68(24): 2597-604. [8] Wang KL , Giugliano R, Goto S, et al. Standard versus low dose non-Vitamin k antagonist oral anticoagulants in asian patients with atrial fibrillation: A meta-analysis of contemporary randomized controlled trials[J]. Heart Rhythm, 2016: 2340-7. [9] Ashraf H, Agasthi P, Shanbhag A, et al. Long-Term Clinical Outcomes of Underdosed Direct Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation and Atrial Flutter[J]. Am J Med, 2021, 134(6): 788-96. （向下滑动阅览） 本文首发：头号药师空间 作者：师春焕 以上代表作者个人观点 |
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