 人类肿瘤中的T细胞状态 01-人类肿瘤中T细胞状态概要 人类肿瘤中的CD8+T细胞根据其分化状态分为幼稚样(naive-like)、细胞毒性(cytotoxic)和功能失调(dysfunctional) CD8+ T细胞。细胞毒性CD8+ T细胞常驻留在外周组织，naive-like CD8+ T细胞通常在血液和淋巴器官中循环。 1. 幼稚样CD8+T细胞的特征基因表达：趋化因子受体7（CCR7）、转录因子7（TCF7）、淋巴增强子结合因子1（LEF1）、SELL（编码L-选择素）、IL7R等。 2. 细胞毒性CD8+T细胞的特征基因表达：穿孔素1（PRF1）、颗粒酶A（GZMA）、GZMB和自然杀伤细胞颗粒7（NKG7）、Fcγ受体IIIA（FCGR3A）、KLRG1等。 功能失调T细胞的异质性更强，本文将使用“前功能失调(predysfunctional)”、“早期功能失调(early dysfunctional)”和“晚期功能失调(late dysfunctional)来对其异质性进行描述。值得注意的是，功能失调T细胞的状态变化是一个连续的过程，而不是相互独立的。 02-功能障碍T细胞在功能上是多样的 CD8+T细胞在从功能失调前状态过渡到早期功能失调状态期间保持增殖能力，但在更严重的“晚期”功能失调阶段失去这种能力。在向晚期功能失调发展的过程中，尽管编码分泌因子(IL-2、TNF和IFNγ)以及T细胞效应器功能相关基因（如PRF1和GZMB）的表达仍然很高，但是实际上产生IL-2、TNF和IFNγ的能力会下降。 与之相反的是，在CD8+ T细胞逐渐耗竭过程中，CD8+T细胞获得了表达CXC趋化因子配体13（CXCL13）mRNA的能力。CXCL13是一种目前研究相当确定的B细胞引诱剂，晚期功能失调的CD8+T细胞大量表达CXCL13表明其可能是三级淋巴结构(TLS)形成的驱动因素之一。 03-功能失调状态和肿瘤内其他T细胞状态的关系 目前的研究表明，predysfunctional CD8+ T cell 和 dysfunctional CD8+ T cell 在发育上是相连的，但是并不能十分确定细胞毒性CD8+ T细胞是否与(pre)dysfunctional CD8+ T cell 在发育上相连。 04-T细胞功能障碍作为肿瘤反应的指标 来自环境或者肿瘤本身的持续的抗原刺激被认为是T细胞功能障碍的主要驱动因素之一。最近的研究表明只有一部分位于TME内的T细胞能够识别周围肿瘤细胞上的抗原，这种能力称为T细胞的肿瘤反应性。实际上，大部分TME中的T细胞属于“旁观者”T细胞，并没有肿瘤反应性。目前研究认为，“旁观者”T细胞的产生可能与病毒感染等环境因素有关，也可能与“已经丢失”的肿瘤抗原有关。 T细胞克隆性长期以来一直被用作肿瘤反应性的标志物，也是目前最常用的指标。目前认为T细胞克隆性是衡量肿瘤识别的一个不完全的指标。目前与肿瘤反应性相关的其他细胞表面标记物还有CD39和CD103。值得注意的是，上述所描述的特征并不能100%的完全定义肿瘤反应性和旁观者T细胞。 令人惊奇的是，目前的大量证据表明功能失调CD8+T细胞区内肿瘤反应性增强，而肿瘤内细胞毒性细胞群可能含有更高比例的旁观者CD8+T细胞。 免疫检查点阻断下的功能失调T细胞状态 01-免疫检查点阻断剂(ICB)对不同状态CD8+ T细胞状态的效应 研究表明，ICB的作用主要是诱导治疗前已经存在的细胞状态的转变，而不是诱导产生全新的细胞状态。研究表明，人类癌症中前功能失调(predysfunctional)和早期功能失调(early dysfunctional)T细胞可能通过ICB恢复活力。而晚期功能失调(late dysfunctional)则不能。值得特别关注的是，一个小鼠模型的研究表明，TME中存在一个失能较小的CD8+T细胞亚群可能对ICB的持久效应至关重要。目前的研究表明，这群重要的CD8+ T细胞均表达Tcf7，编码转录因子TCF1（也称为Tcf7），并且与TCF1-功能失调的CD8+ T细胞相比，其特征是PD1和TIM3等抑制性受体的表达不可检测或低水平表达。更进一步的研究表明，TCF1+CD8+ T细胞从前功能失调状态(predysfunctional)和早期功能失调状态(early dysfunctional)到晚期功能失调(late dysfunctional)状态的转变提高了肿瘤控制水平。 02-功能失调T细胞作为免疫检查点阻断剂治疗的预测标志物 目前，至少部分研究表明TME中CD8+ T细胞高表达PD1、CTLA4等免疫检查点与ICB的治疗反应性相关。 |
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