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# 怎样看懂一份基因检测报告 # 随着靶向治疗和免疫治疗的发展，基因检测已经成为众多肿瘤治疗必不可少的检测项目。尤其对于希望进行靶向药物或者免疫药物治疗的患者，绝大多数需要事先进行基因检测，从而了解自己是否能从靶向药物或者免疫药物中获益。而当患者拿到检测报告后，由于对疾病和检测的专业知识了解不足，常常会遇到很多问题，亟需专业人士给出权威的解答。 今天在我们“六周年企划”的最后一期，由仁东医学遗传咨询部为大家进行基因检测报告中的常见问题答疑，帮助您更加了解自己的基因数据。 1 为了方便客户能够快速掌握报告信息，报告在呈现时对于有临床意义和意义未明的突变，会予以明确标识，对于有获批药物的突变，会给出相应药物，并注明敏感性证据等级(见表1)。有临床意义和意义未明的划分，主要依据2017年AMP/ASCO/ CAP联合制定的体细胞突变变异位点解读指南(见图1)。在实际解读过程中，会综合相关指南，Clinvar、OncoKB、COSMIC等数据库以及相关文献报道中关于变异位点的描述，按照证据级别进行划分，以判定其临床意义。
2 对于遗传性变异，在解读时是严格按照ACMG遗传性变异分类指南进行分类(具体可回看“怎样看懂一份基因检测报告：给胚系突变分个类”)，所分类的对象是“变异”，对应疾病的遗传模式是决定该疾病的表型是否会表现出来。检测到常染色体隐性遗传的杂合致病/疑似致病变异，说明被检测者是变异的携带者，一般不会表现出相关疾病的症状，但是并不表示变异是不致病的，一般纯合或复合杂合变异时患者才可表现出相应疾病的症状。 3 对于有用药提示的突变，报告中会给出相应的药物敏感证据等级，等级划分具体参考表1。
在用药时优先考虑证据等级高的药物(A级和B级)，在没有A级和B级药物可用的情况下，需医生综合评估患者的状况，和患者充分沟通获益程度可能有限，经患者知情同意后决定是否使用C级和D级药物。 4 临床意义未明的突变，说明目前对于该位点研究较为缺乏，文献报道很少或没有，也没有相应的功能实验来验证此位点的功能影响，临床意义尚不明确，因此不推荐根据临床意义未明的突变来指导用药。一般只有I类和II类变异(参考图1)才推荐指导用药。但是对于意义未明位点，随着研究的进展，如果后期完善了功能实验和临床研究证实了其功能影响，该变异位点的分类上升为I类或II类变异时，也可以进行指导用药。 5 不同人群，由于其基因的多态性(SNP)，使其对化疗药物的疗效和毒副作用会有很大差异。这些基因的多态性，决定了其对化疗药物的代谢能力，机理往往是若干位点的变化使药物代谢基因的活性下降，有些则直接造成该基因活性的丧失，从而使药物代谢产生障碍并引起一系列严重的化疗毒副反应。 在对化疗药物相关基因位点多态性进行检测后，报告中会提示药物对病人产生的效果及不良反应，并给出药物与位点相关性的证据等级(level 的划分：依据遗传药理学和药物基因组学数据库PharmGKB 网站http://www./page/clinAnnLevels)，医生可据此对患者选择化疗药物，从而尽可能缓解肿瘤患者的痛苦，提高其在化疗过程中生存率。
6 肿瘤突变负荷(Tumor Mutational Burden, TMB)：定义为每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。突变的数目越多，说明可能产生更多的免疫新抗原，从而帮助免疫系统识别肿瘤并刺激T细胞的增殖和抗肿瘤免疫反应。据NEJM 2017年发表的数据，TMB大小与PD-1抑制剂有效率几乎是线性关系，TMB越大，PD-1抑制剂有效率越高。Foundation Medicine在151例TMB高、中、低三组患者的研究发现，TMB高的人群，相比于另外两组(TMB低或中等)的病人，有效率(58% vs 20%)、无疾病进展生存期(12.8个月 vs 3.3个月)、总生存期(未达到 vs 16.3个月)。因此对于TMB中等的患者，其使用免疫治疗相对于高TMB患者获益程度可能有限。 7 对于这种情况，首先要认识到，每种检测方法都有其自身的局限性，有时需要增加其它检测方法进行补充。例如对于TFE3融合和VHL缺失的检测。融合基因由于其断点位置常发生在较长的内含子区域，且不同患者断点位置可能不同，NGS探针抓取断裂点虽然可行，但存在一定的局限性和挑战，常需要增加对融合检测相对高效、精准的RNAseq。而对于基因缺失的检测，除了进行NGS检测，还需要增加MLPA检测进行确认。 此外，如果所取组织肿瘤细胞含量过少进行了风险检测，最后分析时突变reads数低于阈值会被过滤，此时可能需要更换组织重新进行实验。 如果样本和实验流程均没有问题，检测方法也合适，可能需要排查算法，确认分析流程。 如果均没有问题，可能需要考虑是否是其它原因导致的临床表型，增加其它检测手段与预期的疾病进行鉴别诊断。 由于目前医学研究的局限性，尚存在一些未知的疾病的致病机制，而目前的检测方法难以检测到，有待进一步的研究进展。 8 不同癌种，其肿瘤发生机制会有差别，所对应的基因也会有所区别。在642panel产品中遗传性肿瘤相关基因，如果和覆盖范围外的其它癌种相关基因有重合，可以有一定的参考；但本产品覆盖癌种之外的其他癌种相关基因不在本产品的覆盖范围内时，推荐增加对应癌种的相关基因检测。 9 神经内分泌分化(NED)及神经内分泌性前列腺癌(NEPC)是造成去势抵抗的重要原因，也与化疗疗效差、预后不良有一定的关联性，临床研究提示神经内分泌分化前列腺癌存在一定的基因突变谱。本公司基于权威研究文献，总结了5个神经内分泌分化相关基因及其变异类型所对应的神经内分泌分化临床意义，如TP53/RB1 共缺失提示神经内分泌分化，AURKA在神经内分泌分化型前列腺癌中扩增和过表达等，在报告解读时会据此判定。 10 仁东医学在泌尿领域深耕多年，泌尿产品经过多年的打磨，在报告解读上也有自己的特色-更贴近临床。尿路上皮癌中的NMIBC、MIBC、晚期UC由于其所处的疾病分期不同，所面临的临床问题和所需的临床治疗方式也不同。 对于NMIBC患者，经尿道的膀胱肿瘤电切术和术后即刻膀胱灌注是其标准治疗方式，在此类报告中，会呈现BCG灌注后复发风险相关基因的检测结果以及复发风险提示。此外还包括预后相关的基因检测结果。
对于MIBC患者，根治性膀胱切除术同时行盆腔淋巴结清扫术，是其标准治疗方案。国内外的临床诊疗指南均推荐患者在术前进行新辅助化疗，能显著增加患者的五年生存率(57% vs 43%)和中位总生存时间(77个月 vs 46个月)。在此类报告中会呈现新辅助/辅助化疗相关基因检测结果，及其获益程度。也会包含预后相关的基因检测结果。
对于晚期UC患者，多已不再适合手术治疗，而是以化疗、化疗联合放疗或单纯放疗等全身治疗策略为主，基因检测在此时可帮助患者准确地选择潜在的获益药物、合理地安排用药顺序，以达到尽量延长患者生存时间、减少药物毒副反应的目的。在此类报告中会呈现铂类化疗的获益程度，无预后模块。
1、二代测序临床报告解读专家组. 二代测序临床报告解读指引. 循证医学. 2020, 20(4): 193-202. 2、Yarchoan M et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med. 2017 Dec 21;377(25):2500-2501. 3、Ping Mu1, Zeda Zhang1,2, Matteo Benelli3, Wouter R. Karthaus1.et.al.SOX2 promotes lineage plasticity and antiandrogen resistance in TP53- and RB1-deficient prostate cancer.Science.2016 |
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