【原】诺奖得主David MacMillan教授：光催化下氯代烷烃的交叉亲电偶联反应

常见的金属催化交叉偶联机理分为以下三种：一、传统的交叉偶联机理（亲电试剂和亲核试剂作为底物）；二、双亲核试剂氧化偶联机理(底物为两种活性不同的亲核试剂）；三、双亲电试剂还原交叉偶联（底物为两种活性不同的亲电试剂）。

【Chem. Eur. J. 2014, 20, 6828-6842】

下图比较形象：

（参考：【EOC化学资讯】【专题】镍催化双亲电试剂还原交叉偶联反应）

还原交叉偶联反应需借力于其他还原剂，如金属Mg、Zn、Mn等，在Co、Pd，Ni等过渡金属催化剂催化下，可以进行卤代烷烃与卤代芳香烃的C(sp³)-C(sp²)键偶联反应。光氧化还原催化剂在可见光的激发下可与多种化合物发生SET，理论上讲也可扮演还原剂的角色。对于卤代烷烃和卤代芳烃的还原交叉偶联反应，通过一种合适的反应途径将其转化为烷基自由基，完全可以在光催化下进行还原交叉偶联反应。

David W. C. MacMillan和Benjamin List因对 “不对称有机催化的发展”做出贡献获得2021年诺贝尔化学奖，除了不对称催化，David MacMillan教授还是光化学领域的知名学者。美国普林斯顿大学（Princeton University）的David W. C. MacMillan教授团队，在他们早期研究的基础上，又发展了一种在Ni/光氧化还原双催化体系下，在蓝色LED光照条件下，55℃实现低活性的氯代烷烃和氯代芳烃的还原偶联反应。作者设计了一种新型的硅烷试剂1-金刚烷氨基取代的三（三甲基硅基）硅烷3，可以克服很高的C-Cl键解离能攫取低活性氯代烷烃的氯原子，由此实现其与氯代芳香烃的还原交叉偶联【J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 11691–11697】。

反应机理

1-金刚烷氨基取代的三（三甲基硅基）硅烷3 可在光氧化还原催化剂的作用下发生SET得到氮中心自由基5，随后通过自由基氮杂Brook重排形成α-氨基硅中心自由基，进而与非活化氯代烷烃作用形成烷基自由基完成后续转化。光氧化还原催化循环中的电子流动，同时实现了Ni(I)到Ni(0)的还原和氧化得到N中心自由基。

此还原交叉偶联反应具有良好的底物适用性，对于氯代烷烃底物，五元，六元和七元氯代烷烃都取得了很好的效果，非环状的仲氯代烷烃和大位阻的底物，甚至其他条件反应不佳的伯氯代烷烃也取得了很好的产率。对于腈基和酮等亲电基团在此反应条件也不受影响。氯代芳烃的空间及电子特性对反应结果无明显的影响。除了氯代苯，氯代吡啶、嘧啶、喹啉、氮杂吲哚等氯代杂芳香烃同样可高效参与反应。

作者又利用此方法合成了现有的一些药物，都取得了很好的产率 (51–54, 53–76% yield)。

反应操作：

Procedure for optimization and control experiments

Catalyst stock solution. A fresh solution was prepared for each screen by dissolving the nickel precatalyst NiCl2·glyme (11.0 mg, 0.05 mmol), 4,4',5,5'-tetramethyl-1H,1'H-2,2'-biimidazole (9.5 mg, 0.05 mmol), and Ir[(ppy)2(dtbbpy)]PF6 (9.1 mg, 0.01 mmol) in 1.0 mL DMA. This solution was sonicated until homogeneous before use.

General procedure. To an oven-dried 8-mL vial equipped with a magnetic stir bar was added TMS3SiNH(Adm) (48 mg, 0.12 mmol, 1.2 equiv.), aryl chloride (e.g., 4-chlorobenzotrifluoride, 13.6 µL, 0.1 mmol, 1.0 equiv.), and alkyl chloride (e.g., 4-chlorotetrahydropyran, 21.7 µL, 0.2 mmol, 2.0 equiv.). To this reaction vial was added 50 µL tert-amyl alcohol, catalyst stock solution (150 µL; 5 mol% Ni, 1 mol% Ir), and 1,1,3,3-tetramethylguanidine (38 µL, 0.3 mmol, 3.0 equiv.). The reaction mixture was sparged with nitrogen gas for 15 minutes, and the vial was sealed with parafilm and irradiated with a 34 W Kessil H150 Blue LED from 2 cm away for 18 hours, during which the reaction temperature equilibrated at 50–55 ˚C. The reaction was quenched by exposure to air with stirring for 5 minutes. Internal standard (1,3,5-trimethoxybenzene and 1,4-difluorobenzene, 1.0 equiv.) was added to the crude reaction mixture and an aliquot was taken for 1H and 19F NMR analysis in CDCl3. Formation of the desired product was confirmed by comparing the NMR spectra with those of the independently prepared authentic product.

近年来光氧化还原催化还原C(sp3)-C(sp2)交叉偶联反应的研究取得很大的进展。相比传统热引发的还原交叉偶联反应，Ni/光氧化还原双催化体系无需使用化学计量的金属还原剂，操作方便，条件温和。此方法利用更加廉价的氯代烷烃和氯代芳烃作为底物，有非常好的经济价值。

参考资料

Cross-Electrophile Coupling of Unactivated Alkyl Chlorides；Holt A. Sakai, Wei Liu, Chi “Chip” Le and David W. C. MacMillan*；J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 27, 11691–11697；https:///10.1021/jacs.0c04812